For­schung aus Öster­reich: Prä­ek­lamp­sie – Man­geln­des Anspre­chen auf Aspirin

10.02.2022 | Medi­zin

Bei man­chen Frauen, die an Prä­ek­lamp­sie lei­den, liegt eine „Aspi­­rin-low-respon­­si­­ve­­ness“ vor, konnte in einer Stu­die der Medi­zi­ni­schen Uni­ver­si­tät Graz nach­ge­wie­sen wer­den. Die Blu­t­­plät­t­chen-Hem­­mung scheint dosis­ab­hän­gig und indi­vi­du­ell unter­schied­lich zu sein und kann teil­weise durch eine höhere Dosie­rung über­wun­den werden. 

Chris­tina Stern und Flo­rian Prüller *

Nied­rig dosierte Ace­tyl­sa­li­cyl­säure ist der­zeit welt­weit als ein­zige effek­tive medi­ka­men­töse Prä­e­k­lam­p­­sie-Prä­­ven­­tion eta­bliert, da sie nach­weis­lich das Auf­tre­ten in einer Viel­zahl von Fäl­len ver­hin­dert, den Krank­heits­ver­lauf abschwächt bezie­hungs­weise in ein spä­te­res Schwan­ger­schafts­al­ter hin­aus­zö­gern kann. Da die­ser Effekt jedoch nur bei einem Beginn vor der 16. SSW beschrie­ben wurde, ist die Iden­ti­fi­ka­tion die­ser Risi­ko­pa­ti­en­tin­nen bereits im ers­ten Tri­me­non entscheidend.

Der eta­blierte Erst­­tri­­mes­­ter-Prä­e­k­lam­p­­sie-Scree­­ning-Test (bestehend aus müt­ter­li­cher Ana­mnese, bio­phy­si­ka­li­schen Para­me­tern (Blut­druck, und Dop­p­­ler-Sono­­­gra­­fie der Arte­riae ute­ri­nae) sowie bio­che­mi­schen Mar­kern (pregnancy-asso­cia­­ted plasma pro­tein A/​PAPP‑A und pla­cen­tal growth factor/​PlGf)) ist dabei der Risi­ko­stra­ti­fi­zie­rung auf­grund von Ana­mne­se­fak­to­ren allein über­le­gen und iden­ti­fi­ziert ins­be­son­dere Frauen mit hohem Risiko für die frühe (< 34. SSW) Form, die oft mit Früh­ge­burt­lich­keit und feta­ler Wachs­tums­re­strik­tion ein­her­geht. Ist eine Frau als Risi­ko­pa­ti­en­tin iden­ti­fi­ziert, ist ent­spre­chend inter­na­tio­na­ler Leit­li­nien eine Pro­phy­laxe mit low-dose-Aspi­­rin zu emp­feh­len. Die Vor­ga­ben hin­sicht­lich der Methode der Risi­ko­stra­ti­fi­ka­tion (high/​moderate risk fac­tors) für den Beginn (zumin­dest vor der 16. SSW) bezie­hungs­weise das Ende der Pro­phy­laxe (zumin­dest bis zur 34. SSW) und zur Aspi­­rin-Dosie­­rung (75mg bis 150mg) sind uneinheitlich.

Aspi­rin mit sei­ner anti­in­flamma­to­ri­schen und anti­ko­agu­la­to­ri­schen Akti­vi­tät zeigt eine effek­ti­vere Wir­kung bei der Pro­phy­laxe der frü­hen Form, der eine Pla­zenta­dys­funk­tion zugrunde liegt, wäh­rend die späte Form (> 34. SSW) eine pri­mär nor­male Pla­zen­ta­ent­wick­lung auf­weist und auf eine sys­te­mi­sche Endo­thel-Inflamm­a­­tion auf dem Boden müt­ter­li­cher Erkran­kun­gen wie hoher BMI und/​oder hoher arte­ri­el­ler Blut­druck und/​oder Insu­lin­re­sis­tenz zurück­zu­füh­ren ist („pla­zen­tare Erschöp­fung“). Die Prä­ek­lamp­sie gilt auf­grund von gemein­sa­men patho­phy­sio­lo­gi­schen Mecha­nis­men (zum Bei­spiel sys­te­mi­sche Endo­thel­dys­funk­tion, Inflamma­tion, oxi­da­ti­ver Stress u.a.) als Früh­form der kar­dio­vasku­lä­ren Erkran­kungs­for­men. Das Auf­tre­ten von (athero­throm­bo­ti­schen) Kom­pli­ka­tio­nen trotz Aspi­­rin-Pro­­­phy­­laxe ist durch den jahr­zehn­te­lan­gen Ein­satz in der Kar­dio­lo­gie ein bekann­tes Phä­no­men. Diese „Aspi­­rin-Resis­­tenz“ oder „Aspi­rin low respon­si­ve­ness“ kommt mit einer Prä­va­lenz von bis zu 60 Pro­zent vor – je nach Dosis und Mess­sys­tem – und kann labor­dia­gnos­tisch als insuf­fi­zi­ente Hem­mung der Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion bezie­hungs­weise Throm­bo­zy­ten­funk­tion nach­ge­wie­sen werden.

Die­ses Phä­no­men wurde auch in ein­zel­nen klei­nen Stu­dien bei Schwan­ge­ren beob­ach­tet und kann mit­un­ter Ursa­che für die unvoll­stän­dige pro­phy­lak­ti­sche Wir­kung sein. Ziel der Stu­die an der Uni­ver­si­täts­frau­en­kli­nik und dem Insti­tut für Medi­zi­ni­sche und Che­mi­sche Labor­dia­gnos­tik der Medi­zi­ni­schen Uni­ver­si­tät Graz war, die bei einem Teil der Hoch­ri­si­ko­schwan­ge­ren ver­mu­tete kli­ni­sche Aspi­rin­re­sis­tenz mit der opti­schen Aggre­go­me­trie nach­zu­mes­sen. Dabei han­delt es sich um ein eta­blier­tes Mess­sys­tem zur stan­dar­di­sier­ten Über­prü­fung der Blut­plätt­chen­funk­tion, das von Gus­tav Born 1962 erst­mals beschrie­ben wurde, um labor­dia­gnos­tisch eine „Resis­tenz“ bezie­hungs­weise „low-respon­­si­­ve­­ness“ nach­zu­wei­sen bezie­hungs­weise durch Dosis­an­pas­sung zu überwinden.

Dabei wird aus mit Citrat-anti­­ko­a­gu­­lier­­tem Voll­blut durch lang­same Zen­tri­fu­ga­tion plätt­chen­rei­ches Plasma gewon­nen. In einer Pho­to­me­ter­kü­vette wird es unter Rüh­ren, um die Scher­kräfte in der Gefäß­strom­bahn zu simu­lie­ren, für etwa zehn Minu­ten auf Licht­durch­läs­sig­keit ver­mes­sen. Durch Zugabe von Throm­­bo­­zy­­ten-akti­­vie­­ren­­den Sub­stan­zen wie bei­spiels­weise ADP, Kol­la­gen, Ara­chi­don­säure u.a. wer­den funk­tio­nie­rende Throm­bo­zy­ten zur Aggre­ga­tion gebracht und die Licht­durch­läs­sig­keit nimmt zu. Bei durch Aspi­rin gut gehemm­ten Throm­bo­zy­ten kommt es nicht zur Aggre­ga­tion und somit nicht zur Ände­rung der Lichtdurchlässigkeit.

Die Stu­die im Detail

Für die Stu­die wur­den inner­halb von drei Jah­ren 248 Pati­en­tin­nen in einem Durch­schnitts­al­ter von 33(±5) Jah­ren ambu­lant behan­delt und deren Aspi­­rin-Wir­­kung retro­spek­tiv aus­ge­wer­tet. Die Indi­ka­tion für die pro­phy­lak­ti­sche Aspi­­rin-Gabe wurde ent­we­der auf­grund eines posi­ti­ven Prä­e­k­lam­p­­sie-Scree­­ning-Tests im ers­ten Tri­mes­ter (31 Pro­zent) oder auf­grund von Risi­ko­fak­to­ren gestellt und wegen der hete­ro­ge­nen Emp­feh­lun­gen ent­we­der mit 100mg oder 150mg stets vor der 16. SSW ein­ge­lei­tet. Zeigte die Throm­bo­zy­ten­funk­ti­ons­be­stim­mung bei 100mg Aspi­rin eine aus­rei­chende Hem­mung, wurde die Dosis bei­be­hal­ten; bei inef­fi­zi­en­ter Hem­mung wurde die Dosis auf 150mg erhöht und die Plätt­chen­hem­mung neu­er­lich über­prüft. Eine Dosis von 150mg Aspi­rin wurde nicht wei­ter gestei­gert. Wäh­rend des gesam­ten Beob­ach­tungs­zeit­raums tra­ten im Gesamt­kol­lek­tiv keine nega­ti­ven uner­wünsch­ten Neben­wir­kun­gen wie etwa Blu­tun­gen auf.

Rund 60 Pro­zent der Pati­en­tin­nen zeig­ten eine unzu­rei­chende Throm­boyz­ten­hem­mung unter 100mg Aspi­rin täg­lich; in die­ser Gruppe wurde die Aspi­­rin-Dosis auf 150mg gestei­gert. Trotz maxi­ma­ler Dosis von 150mg Aspi­rin wie­sen 35 Pro­zent der Behan­del­ten wei­ter­hin eine unge­nü­gende Hem­mung auf. Bei knapp 65 Pro­zent der unter­such­ten Pro­ban­din­nen fand sich aber eine gute Aspi­rin­wir­kung – unab­hän­gig von der Dosis. In der vor­lie­gen­den Stu­die konnte nach­ge­wie­sen wer­den, dass bei eini­gen Frauen eine „Aspi­­rin-low-respon­­si­­ve­­ness“ vor­liegt. Die Blu­t­­plät­t­chen-Hem­­mung durch Aspi­rin scheint dosis-abhän­­gig und indi­vi­du­ell unter­schied­lich zu sein, wobei eine gewisse „low-respon­­si­­ve­­ness“ durch höhere Dosie­rung über­wun­den wer­den kann. Aktu­ell lie­gen nur wenig Stu­dien vor, die sich mit der Fra­ge­stel­lung der Aspi­­rin-Pro­­­phy­­laxe in Risi­ko­schwan­ger­schaf­ten befas­sen; auch sind sie kaum ver­gleich­bar. 2017 konnte in einer gro­ßen pro­spek­ti­ven Pla­cebo-kon­­trol­­lier­­ten Stu­die (ASPRE-trial) für das Auf­tre­ten der frü­hen Prä­ek­lamp­sie (< 34. SSW) im Risi­ko­kol­lek­tiv durch die Aspi­­rin-Pro­­­phy­­laxe (150mg täg­lich) eine Risi­ko­re­duk­tion um rund 80 Pro­zent nach­ge­wie­sen wer­den. Im Gegen­satz dazu liegt die Risi­ko­re­duk­tion bei der spä­ten Prä­ek­lamp­sie (>34. SSW) nur bei circa 60 Pro­zent. In die­ser Stu­die ent­wi­ckelte rund ein Fünf­tel der Frauen trotz Pro­phy­laxe eine Präeklampsie.

Wei­tere Aspekte, die in die­ser Dis­kus­sion berück­sich­tigt wer­den müs­sen, umfas­sen phy­sio­lo­gi­sche Ver­än­de­run­gen wäh­rend der Schwan­ger­schaft wie eine ver­än­derte Hämo­dy­na­mik, Phar­ma­ko­ki­ne­tik und Phar­ma­ko­dy­na­mik bezie­hungs­weise auch den Ein­fluss von etwai­gen Erkran­kun­gen der Mut­ter wie Adi­po­si­tas, Dia­be­tes mel­li­tus, chro­ni­sche Nie­ren­er­kran­kun­gen u.a.

Die Frage nach dem effi­zi­en­tes­ten Vor­ge­hen zur Prä­e­k­lam­p­­sie- Pro­phy­laxe ist nicht abschlie­ßend beant­wor­tet. Jedoch könnte ein Lösungs­an­satz in der Opti­mie­rung des pro­phy­lak­ti­schen Effekts die Tes­tung der Plät­t­chen-Hem­­mung durch Aspi­rin und die indi­vi­du­ell ange­passte Dosie­rung sein.

*) Dr. Chris­tina Stern, Uni­ver­si­täts­kli­nik für Frau­en­heil­kunde und Geburts­hilfe, Medi­zi­ni­sche Uni­ver­si­tät Graz,
Priv.-Doz. Dr. Flo­rian Prül­ler, Insti­tut für Medi­zi­ni­sche und Che­mi­sche Labor-dia­­gnos­­tik, Medi­zi­ni­sche Uni­ver­si­tät Graz

ORIGINALARBEIT:
Low Dose Aspi­rin in high-risk pregnan­cies: The vola­tile effect of ace­tyl­sa­li­cy­lic acid on the inhi­bi­tion of plate­lets unco­ve­red by G. Born’s light trans­mis­sion aggre­go­me­try; Stern C., Mayer-Pickel K., Weiss EC; Kutll­ovci-Hasani K., Nanda M., Eber­hard K., Cer­­var-Zivko­­vic M., Prül­ler F.: Jour­nal of Repro­duc­tive Immu­no­logy, Volume 145, June 2021

© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 03 /​10.02.2022