Dos­sier: Biologika

10.11.2022 | Medizin

Bei Bio­lo­gika han­delt es sich um bio­tech­no­lo­gisch her­ge­stellte Pro­dukte wie bei­spiels­weise Impf­stoffe, Hor­mone, Blut und Blut­pro­dukte sowie Ent­zün­dungs­hem­mer. Je nach­dem, wo und in wel­chem Aus­maß das Immun­sys­tem sup­pri­miert wird, kann es als Neben­wir­kung zu typi­schen Infek­tio­nen kommen.

Bio­lo­gika (bio­lo­gi­sche Arz­nei­mit­tel) ent­hal­ten aktive Wirk­stoffe aus einer bio­lo­gi­schen Quelle wie zum Bei­spiel lebende Zel­len oder Orga­nis­men und wer­den seit den 1980er Jah­ren in der Human­me­di­zin ein­ge­setzt. Dabei han­delt es sich bei­spiels­weise um Blut und Blut­pro­dukte, Impf­stoffe, Zel­len, Nukle­in­säu­ren und rekom­bi­nante Pro­te­ine. Die meis­ten bio­lo­gi­schen Arz­nei­mit­tel, die der­zeit im kli­ni­schen Ein­satz sind, ent­hal­ten Wirk­stoffe auf Pro­te­in­ba­sis. Diese unter­schei­den sich in der Größe und in ihrer struk­tu­rel­len Kom­ple­xi­tät: begin­nend von ein­fa­chen Pro­te­inen wie Insu­lin oder dem Wachs­tums­hor­mon bis hin zu Gerin­nungs­fak­to­ren oder mono­k­lo­na­len Anti­kör­pern (Abb. 1).

Bio­lo­gi­sche Arz­nei­mit­tel bestehen – im Gegen­satz zu kon­ven­tio­nel­len che­mi­schen Wirk­stof­fen – aus gro­ßen und häu­fig kom­ple­xen Mole­ku­lar­struk­tu­ren. Für die Unter­su­chung der Pro­te­in­mo­di­fi­zie­rung und der bio­lo­gi­schen Akti­vi­tät kom­men Pep­tid-Map­ping, Mas­sen­spek­tro­me­trie sowie Zell­un­ter­su­chun­gen zum Ein­satz. Auf­grund ihrer Größe und Kom­ple­xi­tät ste­hen Bio­lo­gika nicht für eine orale The­ra­pie zur Ver­fü­gung, son­dern müs­sen inji­ziert werden.

Die Defi­ni­tion der US-ame­ri­ka­ni­schen FDA (Food and Drug Admi­nis­tra­tion) lau­tet: „Bio­lo­gics can be com­po­sed of sug­ars, pro­te­ins, or nucleic acids or com­plex com­bi­na­ti­ons of these sub­s­tan­ces, or may be living enti­ties such as cells and tis­sues. Bio­lo­gics are iso­la­ted from a variety of natu­ral sources – human, ani­mal, or micro­or­ga­nism – and may be pro­du­ced by bio­tech­no­logy methods and other cut­ting-edge technologies.“

Die Her­stel­lung von Arz­nei­mit­teln aus bio­lo­gi­schen Sub­stan­zen ist kom­ple­xer als die Her­stel­lung von che­misch ver­än­der­ten Mole­kü­len. Da sie von leben­den Orga­nis­men erzeugt wer­den, kann der Wirk­stoff eine geringe Varia­bi­li­tät inner­halb eines akzep­ta­blen Bereichs auf­wei­sen (Mikro­he­te­ro­ge­ni­tät) wie etwa bei der Gly­ko­sy­l­ie­rung (Abb. 2 – gelbe Schat­tie­rung). Hin­ge­gen blei­ben die

Ami­no­säu­re­se­quenz und die bio­lo­gi­sche Akti­vi­tät des Pro­te­ins in allen Char­gen gleich. Die Varia­bi­li­tät inner­halb einer Charge oder zwi­schen Char­gen ist gering, wenn das glei­che Her­stel­lungs­ver­fah­ren ange­wen­det wird. Da die Her­stel­lung stets mit natür­li­chen Schwan­kun­gen ein­her­geht, muss sie genauer über­wacht wer­den als die Pro­duk­tion von che­misch ver­än­der­ten Sub­stan­zen. Wei­ters müs­sen bio­lo­gi­sche Arz­nei­mit­tel und die Charge wäh­rend der kli­ni­schen Anwen­dung und der gan­zen Lie­fer­kette ver­folgt wer­den kön­nen. Dies beginnt bei der Frei­gabe durch den Her­stel­ler, reicht über die Wei­ter­gabe durch die gesamte Ver­triebs­kette hin zum zur Ver­ab­rei­chung an den Patienten.

Bestimmte Bio­lo­gika imi­tie­ren im mensch­li­chen Orga­nis­mus natür­lich auf­tre­tende Pro­te­ine wie etwa Insu­lin – eines der ers­ten Bio­lo­gika, das seit den 1980er Jah­ren her­ge­stellt wird – sowie Wachs­tums­hor­mone und Wachs­tums­fak­to­ren, die die Pro­duk­tion von Blut­zel­len steu­ern. Andere Bio­lo­gika wie­derum sind im Labor geschaf­fene Vari­an­ten von im mensch­li­chen Kör­per vor­kom­men­den Pro­te­inen; aller­dings wei­sen die Labor­Varianten eine bes­sere Bio­ver­füg­bar­keit, Spe­zi­fi­tät und Wirk­sam­keit auf wie zum Bei­spiel Anti­kör­per, die vor allem bei onko­lo­gi­schen Erkran­kun­gen zum Ein­satz kommen.

Bio­si­mi­lars

Bei einem Bio­si­mi­lar han­delt es sich um ein bio­lo­gi­sches Arz­nei­mit­tel, das dem Referenz­Arzneimittel (= einem ande­ren Arz­nei­mit­tel, das in der EU bereits zuge­las­sen ist) sehr ähn­lich ist. Im Jahr 2006 wurde in der EU das erste Bio­si­mi­lar zuge­las­sen. Ein zuge­las­se­nes Bio­si­mi­lar kann dann auf den Markt gebracht wer­den, wenn der Ver­mark­tungs­schutz des Referenz­Arzneimittels (übli­cher­weise zehn Jahre) abge­lau­fen ist. Der Grund, wieso ein Bio­si­mi­lar nicht als Gene­ri­kum bezeich­net wird, liegt darin, dass die natür­li­che Varia­bi­li­tät und der kom­plexe Her­stel­lungs­pro­zess von bio­lo­gi­schen Arz­nei­mit­teln keine exakte Nach­bil­dung der mole­ku­la­ren Mikro­he­te­ro­ge­ni­tät erlauben.

Zyto­kine

Zyto­kine sind zucker­hal­tige Pro­te­ine, die die Pro­li­fe­ra­tion und Dif­fe­ren­zie­rung von Zel­len steu­ern und auch bei immu­no­lo­gi­schen Reak­tio­nen eine zen­trale Rolle spie­len. Man unter­schei­det fünf Grup­pen von Zyto­ki­nen: Inter­fe­rone (IFN), Inter­leu­kine (IL), Colony Sti­mu­la­ting Fac­tors (CSF), Tumor­ne­kro­se­fak­tor (TNF) und Che­mo­kine. Die Num­me­rie­rung der Zyto­kine erfolgte ent­spre­chend ihrer Ent­de­ckung. Die ers­ten waren Inter­leu­kin 1 (IL­1) und der Tumor­Nekrose­Faktor alpha (TNF). Deren Hem­mung mit Bio­lo­gika wurde bei der Rheu­ma­to­iden Arthri­tis getes­tet. Die Wir­kung war über­zeu­gend; in der Folge kamen vor rund 20 Jah­ren die ers­ten TNF­Hemmer Infli­xi­mab und Eta­ner­cept sowie der IL­1­Rezeptor­Antagonist Ana­kinra auf den Markt. Von der Ent­de­ckung der Zyto­kine („bench“) bis zur the­ra­peu­ti­schen Anwen­dung („bed“) waren es zehn Jahre. Wei­ters zeigte sich in der Grund­la­gen­for­schung zu TNF des­sen zen­trale Rolle bei der Bil­dung von Gra­nu­lo­men. Die Hem­mung von TNF führte zwar zur Auf­lö­sung von Gra­nu­lo­men, aller­dings auch zur Reak­ti­vie­rung einer laten­ten Tuber­ku­lose, da die sequestrier­ten Myko­bak­te­rien frei­ge­setzt wurden.

Wirk­me­cha­nis­mus

Bio­lo­gika grei­fen an Zyto­ki­nen, Ober­flä­chen­re­zep­to­ren, Signal­trans­duk­ti­ons­mole külen sowie an Schnitt­stel­len von Immun­zel­len und ver­schie­de­nen soma­ti­schen Zel­len an. Dabei kommt es – in Abhän­gig­keit vom Bio­lo­gi­kum und Krank­heit – zur Immun­sup­pres­sion. Deren Dauer hängt von den Ziel­struk­tu­ren ab und kor­re­liert nicht mit der Behand­lungs­dauer und der Halb­werts­zeit des Bio­lo­gi­kums. Es besteht ein erhöh­tes Risiko für Infek­tio­nen bei rheu­ma­to­lo­gi­schen Erkran­kun­gen (rheuma toider Arthri­tis, Sys­te­mi­scher Lupus ery­the­ma­to­des); bei ande­ren Erkran­kun­gen wie­derum in Kom­bi­na­tion mit einer immun­sup­pres­si­ven Therapie.

Quelle: Euro­pean Medi­ci­nes Agency, 2019

Neben­wir­kun­gen

Allen Bio­lo­gika gemein­sam ist die Gefahr von Immun­re­ak­tio­nen (Immu­no­ge­ni­tät). An der Injek­ti­ons­stelle kann es zu Rei­zun­gen kom­men; im Extrem­fall kann die Wir­kung des Bio­lo­gi­kums voll­stän­dig unter­drückt wer­den. In sel­te­nen Fäl­len kann eine Immun­re­ak­tion schwer­wie­gend und lebens­be­droh­lich sein. Das Infek­ti­ons­spek­trum, das unter einem bestimm­ten Biologikum

auf­tre­ten kann, hängt zumin­dest zu einem Teil von der Ziel­struk­tur, aber auch von der Expo­si­ti­ons­dauer ab. Das Spek­trum der mög­li­chen Infek­tio­nen unter Bio­lo­gika ist breit und umfasst nahezu alle Erre­ger­grup­pen: Bak­te­rien, Pilze, Myko­bak­te­rien, Para­si­ten und Viren. Es zeigt sich fol­gen­des Keim­spek­trum: Bak­te­rien (Myko­bak­te­rien, Nokar­dien), Pilze (Asper­gil­lo­sen, Can­di­dia­sis, Coc­c­idio­i­do­my­ko­sen, Pneu­mo­cys­tis jiro­veii) und Protozoen.

Dar­über hin­aus kön­nen unter Bio­lo­gika Infek­tio­nen mit typi­schen Erre­gern häu­fi­ger und nicht sel­ten auch in aty­pi­schen Loka­li­sa­tio­nen auf­tre­ten. So wurde bei­spiels­weise in fran­zö­si­schen Regis­ter­da­ten unter Infli­xi­mab und Ada­li­mumab ein deut­lich erhöh­tes Risiko für Legio­nel­len-Pneu­mo­nien beschrie­ben. Wei­ters kann es bei eini­gen Sub­stan­zen zu oppor­tu­nis­ti­schen Infek­tio­nen wie Pneu­mo­cys­tis jiro­veci-Infek­tio­nen oder His­to­plas­mose kom­men. Ein erhöh­tes Risiko besteht für Influ­enza, inva­sive Pneu­mo­kok­ken-Erkran­kun­gen, Her­pes zoster/​Varizellen, HPV sowie Tuber­ku­lose. Wei­ters kann es unter einer Bio­lo­gika-The­ra­pie zur Reak­ti­vie­rung von CMV (Cyto­me­ga­lie­vi­rus) sowie EPV (Epstein-Barr-Virus) kommen.

Vor einer geplan­ten Bio­lo­gika-The­ra­pie sollte ein Tuber­ku­lose-Test durch­ge­führt wer­den. Das Test­ergeb­nis selbst ist als Teil der Gesamt­be­ur­tei­lung zu sehen, in die auch die Ana­mnese, die geo­gra­phi­sche Her­kunft (Tbc-Risiko im Her­kunfts­land, sofern weni­ger als drei Jahre in Öster­reich oder rezent gereist) und die kli­ni­sche Situa­tion. Neben dem Inter­fe­ron Gamma Release Assay (IGRAs) nimmt das Tho­rax-Rönt­gen einen zen­tra­len Stel­len­wert ein: Dadurch kann einer­seits eine aktive Tbc-Erkran­kung aus­ge­schlos­sen wer­den; ande­rer­seits fin­den sich nach einer abge­lau­fe­nen Pri­mär-Tbc Resi­duen im Rönt­gen (ver­kalk­ter Pri­mär­kom­plex, ver­kalkte Lymph­kno­ten oder nar­bige Resi­duen pleu­ral und intrapulmonal).

Quelle: Euro­pean Medi­ci­nes Agency, 2019

Imp­fun­gen unter Biologika-Therapie

Idea­ler­weise soll­ten alle Imp­fun­gen vor dem Beginn einer immun­sup­pres­si­ven The­ra­pie erfol­gen: Tot­imp­fun­gen spä­tes­tens zwei Wochen vor The­ra­pie­be­ginn, Lebend­imp­fun­gen spä­tes­tens vier Wochen vor The­ra­pie­be­ginn. Ein Groß­teil der Bio­lo­gika wie bei­spiels­weise TNF-alpha-Blo­cker (Ada­li­mumab, Eta­ner­cept, Infli­xi­mab, Ritu­xi­mab u.v.a.) zäh­len zu den Erkrankungen/​der The­ra­pie mit einer hoch­gra­di­gen Immun­sup­pres­sion (Grad III von III). Bei die­sen Per­so­nen mit einer hoch­gra­di­gen Immun­sup­pres­sion (Grad III) ist die Ver­ab­rei­chung von Tot­impf­stof­fen mög­lich; der Impf­erfolg jedoch frag­lich. Des­we­gen sollte – sofern mög­lich – der Impf­erfolg kon­trol­liert wer­den. Bei schwe­rer Immun­sup­pres­sion sind Lebend­imp­fun­gen gene­rell kon­tra­in­di­ziert. In Abhän­gig­keit von der immu­no­lo­gi­schen Rest­funk­tion kann das Risiko für eine Erkran­kung durch das atte­nu­ierte ver­meh­rungs­fä­hige Impf-Anti­gen bestehen. Indi­vi­du­elle Aus­nah­men davon sind mög­lich; sie müs­sen jedoch einer stren­gen Nut­zen-Risiko-Eva­lu­ie­rung unterliegen.

Quel­len: Euro­päi­sche Arz­nei­mit­tel­agen­tur (EMA) 2019: Bio­si­mi­lars in der EU; Euro­päi­sche Kom­mis­sion; Food and Drug Admi­nis­tra­tion (FDA); Paul-Ehr­lich-Insti­tut; Insti­tut für Qua­li­tät und Wirt­schaft­lich­keit im Gesund­heits­we­sen (IQWIG), Gre­gory S. Kel­ler: Facial Plast Surg Clin 2018: Intro­duc­tion: An Over­view; Prof. Peter M. Vil­li­ger: Swiss Medi­cal Forum; Wie­der­mann-Schmidt et al.: Imp­fun­gen bei Immundefekten/​Immun­sup­pres­sion – Exper­ten­state­ment und Emp­feh­lung; Tuber­ku­lose & Bio­lo­gika: Con­sen­sus State­ment Medi­cal dia­lo­gue: März 2011; Bio­lo­gika und nicht tuber­ku­löse Infek­tio­nen: Con­sen­sus State­ment Medi­cal dia­lo­gue Juli 2012; Blüml: Bio­lo­gika, Zeit­schrift für Rheu­ma­to­lo­gie 2020.

© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 21 /​10.11.2022