Hori­zonte: Alagille und die Neugeborenen-Cholestase

10.05.2021 | Service

Dass es einen Zusam­men­hang zwi­schen Cho­le­stasen beim Neu­ge­bo­re­nen und ande­ren spe­zi­fi­schen Fehl­ent­wick­lun­gen gibt, erkannte der fran­zö­si­sche Arzt Daniel Alagille. Das nach ihm benannte Syn­drom erfor­dert eine spe­zi­ell adap­tierte Ernäh­rung. Oft­mals ist die Leber­trans­plan­ta­tion die ein­zige Option.

Daniel Alagille war ein fran­zö­si­scher Bio­che­mi­ker und Päd­ia­ter, der auf päd­ia­tri­sche Hepa­to­lo­gie und die For­schung zu kind­li­chen Leber­er­kran­kun­gen spe­zia­li­siert war. Im Jahr 1925 in Paris gebo­ren, stu­dierte er an der dor­ti­gen Uni­ver­si­tät Medi­zin. Spä­ter war er an der Uni­ver­sité Paris­Sud tätig, wo er ab 1971 als ordent­li­cher Pro­fes­sor ange­stellt wurde. Er lei­tete viele Jahre eine Ein­heit für päd­ia­tri­sche Hepa­to­lo­gie am Bicêtre Hos­pi­tal in Paris, bevor er 1990 schließ­lich in Pen­sion ging. Neben sei­ner ärzt­li­chen Tätig­keit war Alagille außer­dem Chef­re­dak­teur der Zeit­schrift Revue inter­na­tio­nale d‘hépatologie und den Archi­ves fran­cai­ses de péd­ia­trie. 1967 erhielt er den natio­na­len Ver­dienst­or­den Frank­reichs, 1988 folgte die Auf­nahme in die Ehren­le­gion. Im Jahr 1994 wurde er zum drit­ten Emp­fän­ger des Andrew Sass Kortsak Awards der Cana­dian Liver Foun­da­tion. Im Jahr 2005 starb er an den Fol­gen einer Herz-Operation.

Das nach dem Kin­der­arzt benannte Alagille­Syndrom beschrieb der enga­gierte Hepa­to­loge erst­mals 1969 – ihm fiel eine Reihe von Pati­en­ten mit Stö­run­gen des Gal­len­gangs auf, die gleich­zei­tig Pro­bleme in ande­ren Organ­sys­te­men wie dem Her­zen sowie Ver­än­de­run­gen im Gesicht zeig­ten. Alagille war es, der die initia­len Kri­te­rien für die Dia­gnose die­ser sel­te­nen Erkran­kung etablierte. 


Alagille-Syn­drom: Die wich­tigs­ten Symptome

  • Mul­ti­ple Herz­er­kran­kun­gen: Pulmonalstenose
  • Ver­än­de­run­gen des Ske­letts: ver­kürzte Elle, Klinod­ak­ty­lie, Schmetterlingswirbel
  • Dys­mor­phien des Gesichts: ver­brei­terte Stirn, schma­les Kinn, tief­lie­gende Augen, Hypertelorismus
  • Cho­le­stase mit Ikte­rus, beson­ders bei Neugeborenen
  • Stö­run­gen an Aug­ap­fel und Seh­nerv: pos­te­rio­res Embryo­to­xon (Schwalbe-Linie als hel­ler Trü­bungs­ring an der Cornea)

Kom­plexe Symptomatik

Das auto­so­mal domi­nant ver­erbte Alagille­Syndrom – auch bekannt unter dem Namen arte­rio­he­pa­ti­sche Dys­pla­sie – äußert sich durch eine Hypo­p­la­sie der intra­he­pa­ti­schen Gal­len­wege. Häu­fig tre­ten ein Ikte­rus und teils quä­len­der Juck­reiz in den ers­ten sechs Lebens­mo­na­ten des Kin­des auf. Das Alagille-Syn­drom ent­stammt Muta­tio­nen des Jag­ged­-1­ oder des Not­ch­-2­-Gens, die für die embryo­nale Ent­wick­lung von Bedeu­tung sind. Die Rate für die Ent­ste­hung von Neu­mu­ta­tio­nen liegt bei etwa 50 Pro­zent – jeder Trä­ger einer der ange­führ­ten Muta­tio­nen erkrankt auch phä­no­ty­pisch am Alagille­Syndrom. Die Aus­prä­gung der Erkran­kung vari­iert aber stark. Es kommt einer­seits zu einer gestör­ten Gal­len­gangs­ent­wick­lung, ande­rer­seits sind auch Herz (Pul­mo­nals­tenose), Ske­lett (Rippen­ und Wir­bel­kör­per­ab­nor­ma­li­tä­ten), Augen und Nie­ren betrof­fen. Die Betrof­fe­nen wei­sen eine typi­sche drei­eckige Facies mit brei­ter Stirn und spit­zem Kinn auf. Genaue Fall­zah­len sind nicht bekannt; Schät­zun­gen gehen von einer Häu­fig­keit zwi­schen 1:80.000 und 1:100.000 aus. 

Erste Hin­weise auf das Alagille­Syndrom bestehen oft schon bei der Geburt durch eine aus­ge­prägte Cho­le­stase mit Erhö­hung des direk­ten Bili­ru­bins. Die bei der Erkran­kung häu­fig auf­tre­tende unge­wöhn­li­che Gesichts­form weist außer­dem auf die spe­zi­elle Patho­lo­gie hin. Bleibt die Cho­le­stase län­ger als 14 Tage bestehen, liegt spä­tes­tens dann ein Ver­dacht auf eine cho­le­sta­ti­sche Krank­heit vor, die wei­te­rer Abklä­rung bedarf – das Alagille­Syndrom zählt dann zu den Dif­fe­ren­ti­al­dia­gno­sen. Wei­tere Dif­fe­ren­ti­al­dia­gno­sen sind andere ange­bo­rene Cholestase­Syndrome wie die fami­liäre intra­he­pa­ti­sche Cho­le­stase (Byler­Syndrom); erwor­bene For­men wie Alpha1­Antitrypsinmangel, Toxo­plas­mose, Röteln oder Virus­he­pa­ti­tis (CMV, Her­pes­vi­rus, HBV, HCV) kom­men ebenso infrage.

Leber-Biop­sie und Gen-Analye

Um fest­zu­stel­len, ob ein Alagille­Syndrom vor­liegt, wird oft­mals eine Biop­sie der Leber ver­an­lasst. In der His­to­lo­gie wer­den eine Rare­fi­zie­rung der Gal­len­wege sowie dar­aus resul­tie­rend kom­pen­sa­to­ri­sche Gal­len­gangs­wu­che­run­gen und Fibro­sie­run­gen von den Por­tal­fel­dern aus­ge­hend sicht­bar. Klar­heit schafft letzt­end­lich eine gene­ti­sche Ana­lyse. Eine Abklä­rung wei­te­rer Fehl­bil­dun­gen, die bei Alagille vor­kom­men wie zum Bei­spiel die typi­sche Gesichts­de­for­mi­tät, Herz­feh­ler, Nie­ren­dys­pla­sie mit Ein­schrän­kung der Nie­ren­funk­tion oder Fehl­bil­dun­gen der Wir­bel­säule, gehö­ren ebenso zur umfas­sen­den Diagnostik. 

Kasai-Methode: Out­come fraglich

Mit der soge­nann­ten Kasai-­Ope­ra­tion – eine vom japa­ni­schen Kin­der­chir­ur­gen Morio Kasai Ende der 1950-er Jahre ent­wi­ckelte Methode –, die übli­cher­weise in den ers­ten Lebens­wo­chen des Kin­des durch­ge­führt wird, ver­sucht man, durch Ana­s­to­mo­sie­rung der zen­tra­len Gal­len­gänge mit dem Dünn­darm eine suf­fi­zi­ente Ablei­tung der Galle zu errei­chen. Eine Meta­ana­lyse* aus dem Jahr 2018 kam jedoch zu dem Schluss, dass der Out­come bei Kin­dern, die nach Kasai ope­riert wur­den, eher unzu­rei­chend war. So war die Mor­ta­li­tät nach dem Ein­griff höher und die Not­wen­dig­keit einer Leber­trans­plan­ta­tion eher gege­ben, als ohne chir­ur­gi­sche Inter­ven­tion. Den größ­ten Erfolg bei der The­ra­pie von Alagille ver­spricht die Leber­trans­plan­ta­tion, solange die Vor­be­din­gun­gen dafür stim­men. So steigt das Risiko von Kom­pli­ka­tio­nen durch den Ein­griff bei zusätz­li­chen Ano­ma­lien am Her­zen oder an den Nie­ren beträcht­lich. Wesent­li­cher Bau­stein der Behand­lung ist jeden­falls eine Anpas­sung der Ernäh­rung. Der Gal­len­man­gel im Darm führt zur gestör­ten Fett­ver­dau­ung und einer beein­träch­tig­ten Auf­nahme fett­lös­li­cher Vit­amine, wodurch eine Sub­sti­tu­ti­ons­the­ra­pie indi­ziert ist. Eine reich­hal­tige und leicht ver­dau­li­che Kost wird emp­foh­len. Inva­sive Maß­nah­men wie eine Plas­ma­phe­rese sind häu­fig nötig. Die Kin­der lei­den dar­über hin­aus oft unter einem quä­len­den Juck­reiz, des­sen Schwere bei Neu­ge­bo­re­nen schwer ein­zu­schät­zen ist – kom­plette Erleich­te­rung dafür gibt es aller­dings nur durch die Leber­trans­plan­ta­tion. (JW)

*Fuji­s­hiro J. et al.: Out­co­mes of Alagille syn­drome fol­lowing the Kasai ope­ra­tion: a sys­te­ma­tic review and meta-ana­ly­sis. Pediatr Surg Int. 2018; 34: 1073–1077

© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 9 /​10.05.2021