Die Gren­zen der High-Tech-Medizin

27.09.2021 | Schwer­punkt Forschung

Die per­so­na­li­sierte Medi­zin stößt an ihre Gren­zen, wenn Dia­gnose und The­ra­pie über­stei­gert ein­ge­setzt wer­den. Modernste Ver­fah­ren wer­fen zahl­lose Fra­gen wie etwa zur Daten­pro­duk­tion und Daten­spei­che­rung auf. All diese Daten rich­tig zu inter­pre­tie­ren, stellt eine der Her­aus­for­de­run­gen der High-Tech-Medi­­­zin dar. 
Manuela‑C. War­scher

Den Impf­stoff gegen Polio, Phar­maka gegen M. Par­kin­son, Leuk­ämie oder Mam­ma­kar­zi­nom und nicht zuletzt COVID-19 Impf­stoffe – um nur ein paar zu nen­nen – all das ist der 30-jäh­­ri­­gen Afro­ame­ri­ka­ne­rin Hen­ri­etta Lacks zu ver­dan­ken. Genauer gesagt, den Epi­thel­zel­len ihres Zer­­vix-Kar­­zi­­noms. HeLa-Zel­­len waren die ers­ten huma­nen Zel­len, aus denen eine per­ma­nente Zell­li­nie eta­bliert wer­den konnte. Das war in den 1950er Jah­ren. Seit­her wur­den mehr als 50 Ton­nen HeLa-Zel­­len gezüch­tet und mehr als 17.000 Patente, die auf For­schungs­er­geb­nis­sen mit HeLa-Zel­­len basie­ren, ange­mel­det. Allen ande­ren ver­füg­ba­ren mensch­li­chen Zell­li­nien zum Trotz gehört HeLa seit mehr als einem hal­ben Jahr­hun­dert zum pri­mä­ren Labo­r­ar­se­nal jedes bio­phar­ma­zeu­ti­schen Unter­neh­mens und Forschungseinrichtung.

Doch: Weder Lacks noch ihre Fami­lie haben jemals die Ein­wil­li­gung für die Ver­wen­dung der Zel­len gege­ben (siehe Kas­ten). Etwas, das heute unmög­lich ist. Denn die Ver­wen­dung von huma­nen Zel­len in der For­schung ist streng gere­gelt: Vor allem hin­sicht­lich der Indi­vi­dual­in­ter­es­sen sind die Prin­zi­pien der Men­schen­würde, das Instru­men­ta­li­sie­rungs­ver­bot, das Gewinn­ver­bot und der Grund­satz der frei­wil­li­gen Ein­ver­ständ­nis­er­klä­rung (infor­med con­sent) maß­geb­lich. „Im Rah­men von Stu­dien, in denen Bio­mar­ker erfasst wer­den, muss es den infor­med con­sent der Pati­en­ten geben. Erst dann dür­fen Daten erfasst wer­den, übli­cher­weise nur jene, die sich auf den spe­zi­el­len Tumor bezie­hen“, führt Chris­tiane Druml von der Bio­ethik­kom­mis­sion aus. Und wei­ter: „Diese Daten müs­sen anony­mi­siert sein.“

Daten­rei­che Charakterisierung

Diese „daten­rei­che Cha­rak­te­ri­sie­rung“ des Pati­en­ten sei Bestand­teil der Vision für die Prä­zi­si­ons­me­di­zin, bestä­tigt Univ. Prof. Bar­bara Prain­sack vom Insti­tut für Poli­tik­wis­sen­schaft der Uni­ver­si­tät Wien. „Es sol­len Genom-Daten, Pro­­­teom-Daten und Meta­­bo­­lom-Daten gesam­melt, psy­cho­lo­gi­sche Infor­ma­tio­nen und außer­dem auch noch der Lebens­stil inklu­sive der sozio­öko­no­mi­schen Aspekte doku­men­tiert wer­den.“ Aus all die­sen Infor­ma­tio­nen würde dann ein „digi­ta­ler Zwil­ling“ des Pati­en­ten geschaf­fen. Die umfas­sende Daten­samm­lung soll in wei­te­rer Folge die Grund­lage für eine ziel­ge­rich­tete The­ra­pie inner­halb der Prä­zi­si­ons­me­di­zin sein. Daher ist es sehr wahr­schein­lich, dass sie häu­fig als All­heil­mit­tel gese­hen wird. Doch das Pro­blem, das nie­mand leug­nen könne – so Prain­sack – sei, dass die in der Prä­zi­si­ons­me­di­zin ver­wen­de­ten Daten pri­mär aus der „wei­ßen und rei­chen“ Bevöl­ke­rung stam­men. „Das wider­spricht aber dem Grund­prin­zip der Prä­zi­si­ons­me­di­zin, näm­lich dass wir aus der mole­ku­la­ren und Diver­si­tät der Men­schen, aber auch den unter­schied­li­chen Umwelt­ein­flüs­sen Ein­sich­ten über die Ent­ste­hung, Ent­wick­lung und Behand­lung von Krank­hei­ten gewin­nen. Und ande­rer­seits gibt es kaum ver­wert­bare Infor­ma­tio­nen, ob getes­tete Arz­nei­mit­tel auch in ande­ren Popu­la­tio­nen wirk­sam sind.“ Druml sieht das ähn­lich: „Mole­ku­lare Mar­ker ermög­li­chen eine maß­ge­schnei­derte The­ra­pie, die man­chen nut­zen, ande­ren nicht. Damit sind wir bei einer Gerech­tig­keits­frage. Wie kann ich alle Pati­en­ten ein­bin­den? Wie defi­niere ich, wann der Nut­zen durch neue The­ra­pien zu gering ist?“ Wich­tig sei daher, Prä­zi­si­ons­me­di­zin brei­ter zu den­ken und „soziale Ungleich­hei­ten“ zum „Teil der Prä­zi­si­ons­me­di­zin“ zu machen und nicht nur „als demo­gra­phi­sche Kate­go­rie zu sehen“, so Prainsack.


HeLa: Basis für Tau­sende Patente

Weder Klo­nen noch Gen­for­schung, weder AIDS-The­ra­­peu­­tika noch der COVID-19-Imp­f­­stoff wären ohne die Zel­len von Hen­ri­etta Lacks mög­lich gewe­sen. 1951 wurde bei der damals 30-jäh­­rige Afro­ame­ri­ka­ne­rin und Mut­ter von sechs Kin­dern im Johns-Hop­­kins-Spi­­tal in Bal­ti­more ein Zer­­vix-Kar­­zi­­nom dia­gnos­ti­ziert, an dem sie noch im glei­chen Jahr ver­starb. Der dama­lige Lei­ter der Gewe­be­kul­tur­for­schung, George Gey, erkannte aller­dings sofort, dass die Zel­len von Hen­ri­etta Lack der­ma­ßen aggres­siv und robust waren, wie er sie sel­ten gese­hen hatte. Es gelang ihm, eine Zell­li­nie zu kul­ti­vie­ren, die unter dem Namen HeLa bis heute ton­nen­fach repro­du­ziert und die Basis für Tau­sende von Paten­ten ist. Die Schat­ten­seite die­ser medi­zi­ni­schen und kom­mer­zi­el­len Erfolge: Die Fami­lie von Hen­ri­etta Lacks konnte sich zeit­le­bens nicht ein­mal eine Kran­ken­ver­si­che­rung leisten.

Lynch-Syn­­­drom: erb­li­ches Kolorektalkarzinom

Bei etwa drei Pro­zent aller Kolon­­kar­­zi­­nom-Fälle liegt ein erb­li­ches Dis­po­si­ti­ons­syn­drom zugrunde (Lynch-Syn­­­drom); auch bekannt als erb­li­cher Darm­krebs ohne Poly­po­sis (Her­editary Non-Poly­­­po­­sis Colo­rec­tal Can­cer; HNNPCC). Cha­rak­te­ris­tisch ist das frühe Auf­tre­ten von rechts­sei­ti­gen kolo­rek­ta­len Kar­zi­no­men und Kar­zi­no­men im Endo­me­trium, sel­te­ner im Nie­ren­be­cken, Dünn­darm, Magen, in den Ova­rien, Gal­len­gän­gen, im Gehirn und in der Haut. Die Pene­tranz der Erkran­kung liegt bei 80 bis 90 Pro­zent. Bis­lang sind vier ver­än­derte Erb­an­la­gen beim Lynch-Syn­­­drom bekannt: MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2. Diese Mis­­match-Repa­ra­­tur-Gene tra­gen die Infor­ma­tio­nen, mit denen Pro­te­ine Feh­ler bei der Ver­viel­fäl­ti­gung der DNA repa­rie­ren kön­nen. „Diese Repa­ra­tur erfolgt nor­ma­ler­weise in allen Zel­len“, führt Univ. Prof. Gerald Höf­ler vom Insti­tut für Patho­lo­gie der Medi­zi­ni­sche Uni­ver­si­tät Graz aus. Um das Tumor­ge­webe auf einen DNA-Repa­ra­­tur­­de­­fekt hin zu unter­su­chen, kom­men zwei Metho­den zum Ein­satz: einer­seits die immun-his­to­che­­mi­­sche Fär­bung und ande­rer­seits die Unter­su­chung auf Mikro­­sa­­tel­­li­­ten-Insta­­bi­­li­­tät. Bei einem auf­fäl­li­gen Ergeb­nis wird die Muta­ti­ons­su­che in den ent­spre­chen­den Genen gestartet.


Daten ver­ste­hen

Eine Ungleich­heit hat die Prä­zi­si­ons­me­di­zin bereits beho­ben: Sel­tene gene­ti­sche Erkran­kun­gen wur­den in der Ver­gan­gen­heit kaum dia­gnos­ti­ziert, weil die Unter­su­chung einer gro­ßen Anzahl von Krank­heits­ge­nen bei gene­tisch hete­ro­ge­nen Erkran­kun­gen nicht mög­lich war. Mit der Ein­füh­rung von Hoch­­­durch­­­satz-Ver­­­fah­­ren wie Next Genera­tion Sequen­cing (NGS) hat sich die Posi­tiv­rate der Dia­gno­sen erhöht, gleich­zei­tig aber auch Fra­gen zu Daten­pro­duk­tion, Daten­spei­che­rung, bio­in­for­ma­ti­scher Aus­wer­tung und medi­­­zi­­nisch-gene­­ti­­scher Inter­pre­ta­tion auf­ge­wor­fen. Whole Exome oder Whole Genome Sequen­cing kann heue pro­blem­los durch­ge­führt wer­den – von tech­ni­scher Seite. Aller­dings: Die Bio­in­for­ma­tik ist noch nicht so weit, dass Daten rasch aus­ge­wer­tet und erstellt wer­den könn­ten. „Wir haben bei­spiels­weise aus wis­sen­schaft­li­chem Inter­esse 20 hämato-onko­­lo­­gi­­sche Fälle zu Jah­res­be­ginn nach Wien zum Whole Exome Sequen­cing geschickt. Die Ana­lyse war nach zwei Wochen da, die detail­lierte Aus­wer­tung läuft immer noch. Auch in Hei­del­berg war­tet man auf einen der­ar­ti­gen Befund bis zu drei Monate“, erklärt Univ. Prof. Gerald Höf­ler vom Insti­tut für Patho­lo­gie der Medi­zi­ni­schen Uni­ver­si­tät Graz. Die Daten rich­tig zu inter­pre­tie­ren, sei eine der Her­aus­for­de­run­gen der High-Tech-Medi­­­zin. „Daten sind nur hilf­reich, wenn sie qua­li­ta­tiv hoch­wer­tig und gut inter­pre­tier­bar sind, bestä­tigt Prain­sack. „Gene­ti­sche Daten kön­nen nicht wie ein Buch gele­sen werden.“

Humane Tumore wei­sen eine Viel­zahl an Muta­tio­nen in ver­schie­de­nen Genen auf, auch die Tumor-DNA ver­än­dert sich kon­ti­nu­ier­lich, was zu The­ra­­pie-Resis­­tenz-Muta­­ti­o­­nen füh­ren kann. Wer­den diese Muta­tio­nen dia­gnos­tisch mit­tels Next-Gene­r­a­­tion-Sequen­­cing-Gen-Tumor-Panels nach­ge­wie­sen, kön­nen sie Angriffs­punkte für ziel­ge­rich­tete The­ra­pien sein. Gen-Tumor-Panels sind dem­nach zen­tral für die Prä­zi­si­ons­me­di­zin. Doch: Um über­haupt eine Gen­ana­lyse durch­füh­ren zu kön­nen, müs­sen Pati­en­ten ent­spre­chend auf­ge­klärt und bera­ten wer­den. „Im Rah­men des Next Genera­tion Sequen­cing wer­den je nach Tumor­art bis zu 400 Gene ana­ly­siert und inter­pre­tiert. Allein in Graz wer­den mit dem größ­ten Tumor-Gen-Panel jähr­lich Tumore von mehr als 150 Pati­en­ten ana­ly­siert“, betont Höfler.

Eine beson­dere ethi­sche Her­aus­for­de­rung stel­len her­edi­täre Tumore dar; die etwa fünf Pro­zent aller onko­lo­gi­schen Erkran­kun­gen aus­ma­chen. Von vie­len sind die gene­ti­schen Ursa­chen nicht bekannt. Eine mole­ku­lar­ge­ne­ti­sche Dia­gnos­tik für her­edi­täre Krebs­er­kran­kun­gen erfolgt über die Iden­ti­fi­zie­rung der ursäch­li­chen Keim­bahn­mu­ta­tion in einer Fami­lie. „Damit wird die Dia­gnose gesi­chert und eine prä­dik­tive Dia­gnos­tik bei gesun­den Fami­li­en­an­ge­hö­ri­gen ist mög­lich“, sagt Höf­ler. Was aber stets bedacht wer­den muss, so der Patho­loge, seien die weit­rei­chen­den Kon­se­quen­zen der Unter­su­chungs­er­geb­nisse über die getes­tete Per­son hin­aus. „Die Pati­en­ten geben vor dem Test die Zustim­mung, so viele rele­vante Gene wie mög­lich zu sequen­zie­ren, müs­sen aber stets beden­ken, wel­che Rele­vanz das Ergeb­nis auch für Fami­li­en­mit­glie­der haben kann.“ Bei her­edi­tä­ren Tumo­ren kann bei Nach­weis einer Muta­tion viel geziel­ter Prä­ven­tion bei­spiels­weise durch eine erhöhte Fre­quenz an Vor­sor­ge­un­ter­su­chun­gen erfol­gen – vor allem bei Kolon­kar­zi­no­men, sagt Höf­ler (siehe Kasten).

Gesell­schaft ohne Gesunde

Die per­so­na­li­sierte Medi­zin stößt an ihre Gren­zen, wenn Dia­gnose und The­ra­pie über­stei­gert ein­ge­setzt wer­den. Denn obzwar eine Daten-gestützte Medi­zin für Prä­ven­tion, Dia­gnose und The­ra­pie von Rele­vanz ist, bedeu­tet vor allem die dise­ase inter­cep­tion, also das frühe Abfan­gen von Erkran­kun­gen, einen Para­dig­men­wech­sel. Anstelle der „Gesun­den“ exis­tie­ren dann in ers­ter Linie Men­schen mit ange­leg­ten Krank­hei­ten. Die Folge: „Es gibt irgend­wann in der Gesell­schaft keine Gesun­den mehr“, so Prain­sack. Über­dia­gnose und Über­the­ra­pie wären dann zusätz­li­che Kos­ten­trei­ber des Gesund­heits­sys­tems. „Meh­rere welt­weite Initia­ti­ven ver­su­chen daher, medi­zi­ni­sche Inter­ven­tio­nen ein­zu­spa­ren, wenn sie nicht not­wen­dig oder sogar schäd­lich sind.“ Mehr The­ra­pie­op­tio­nen könn­ten aber auch zur Belas­tung der Pati­en­ten wer­den. „Aus der­zeit lau­fen­den Stu­dien wis­sen wir, dass ins­be­son­dere Pati­en­ten am Lebens­ende zahl­rei­che Optio­nen nicht unbe­dingt als Vor­teil emp­fin­den und auch viele Behand­ler und Pfle­ger sehen das kri­tisch“, so Prain­sack. Wel­che Aus­wir­kun­gen die Ver­brei­te­rung der Behand­lungs­op­tio­nen für Krebs­pa­ti­en­ten mit schlech­ter Pro­gnose haben, hängt auch davon ab, wie das Gesund­heits­sys­tem orga­ni­siert ist: Wo viel pri­vat bezahlt wer­den muss, kann eine zusätz­li­che Option, die viel­leicht das Leben etwas ver­län­gert, den finan­zi­el­len Ruin der Fami­lie bedeu­ten. Letzt­lich aber müsse es darum gehen, dass „jede The­ra­pie auch einen Nut­zen hat“, betont Druml.

© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 18 /25.09.2021