All­ge­mein­me­di­zi­ner als Schlüs­sel der Präzisionsmedizin

27.09.2021 | Schwerpunkt Forschung

Ziel der Prä­zi­si­ons­on­ko­lo­gie ist es, den Bene­fit zum Pati­en­ten zu brin­gen: näm­lich den defi­nier­ten Angriff auf zyto­lo­gi­sche Ver­än­de­run­gen oder gene­tische Struk­tu­ren. Vor­aus­set­zung dafür ist die mole­ku­lare Typi­sie­rung des Tumors und das Wis­sen der All­ge­mein­me­di­zi­ner. Denn: Ihr Wis­sen ist der Schlüs­sel der künf­ti­gen Präzisionsmedizin.
Manuela‑C. War­scher

Die Krebs­in­zi­denz für Öster­reich wird bis 2030 laut Trend­ vari­ante um 14 Pro­zent auf knapp 44.000 Neu­erkran­kun­gen an­ stei­gen. Aller­dings wird die Mor­ta­li­tät dank des medi­zi­ni­schen Fort­schritts um ledig­lich 16 Pro­zent zuneh­men und nicht – wie auf­grund der demo­gra­phi­schen Ent­wick­lung zu erwar­ten wäre – um mehr als 38 Pro­zent. „Eine pal­lia­tive Situa­tion heißt näm­lich nicht, dass dem Onko­lo­gen keine Optio­nen mehr zur Ver­fü­gung ste­hen, son­dern viel­mehr, dass wir mit unse­ren vor­han­de­nen The­ra­pien das Leben des Pati­en­ten bei best­mög­li­cher Lebens­qualität ver­län­gern“, bestä­tigt Assoz. Prof. Armin Ger­ger von der Kli­ni­schen Abtei­lung für Onko­lo­gie der Medi­zi­ni­schen Univer­sität Graz. Bei vie­len Tumo­ren­ti­tä­ten bedeute dies ein Über­le­ben von meh­re­ren Jah­ren bei sta­bi­ler Tumor­lage und guter Lebens­qualität. Hem­men Zyto­sta­tika näm­lich ledig­lich den übergeord­neten Zell­zy­klus oder die Zell­tei­lung – unge­ach­tet des­sen, ob es sich um Tumor­zel­len oder gesunde han­delt ­, macht sich die Prä­zisionsonkologie den defi­nier­ten Angriff auf zyto­lo­gi­sche Verän­derungen oder gene­ti­sche Struk­tu­ren zunutze.

Vor­rei­ter Hämatologie

Vor­aus­set­zung für eine erfolg­rei­che ziel­ge­rich­tete The­ra­pie ist die mole­ku­lare Typi­sie­rung der Tumore. Hier ist vor allem die Häma­tologie Vor­rei­ter. „Wir haben ganze Genom­-Ana­ly­sen durchge­führt und ken­nen diverse Muta­tio­nen und Anti­gene“, bestä­tigt Univ. Prof. Ulrich Jäger von der Kli­ni­schen Abtei­lung für Hämato­logie und Hämosta­seo­lo­gie der Medi­zi­ni­schen Uni­ver­si­tät Wien. Auf Grund­lage der Genom­-Ana­ly­sen habe man daher auch die Leuk­ämie in „Sub­ar­ten auf­ge­spal­ten“, wodurch man heute von einer „Leuk­ämie mit einer spe­zi­el­len Muta­tion“ spre­che. Beim meta­stasie­ren­den kolo­rek­ta­len Kar­zi­nom wie­derum „ist neben der Tumor­lo­ka­li­sa­tion der RAS­ und BRAF-­Sta­tus sowie der Mikro­sa­tel­li­ten­sta­tus Therapie­entscheidend“ und werde „vor Beginn der Erst­li­ni­en­the­ra­pie“ bestimmt, so Ger­ger. Eine umfas­sende Iden­ti­fi­ka­tion geeig­ne­ter Pati­en­ten durch Bio­mar­ker ber­ge zudem einen ent­schei­den­den Vor­teil: Die Wahr­schein­lich­keit für eine Arz­nei­mit­tel­zu­las­sung werde damit „um das Drei­ bis Vier­fa­che“ erhöht, betont Ger­ger. Häu­fig kom­men Anti­gene und Muta­tio­nen näm­lich in zahl­rei­chen Tumo­ren­ti­tä­ten vor, sodass The­ra­peu­tika auch über­grei­fend ange­wen­det wer­den kön­nen – in der Regel aller­dings off ­label. „Wir suchen nach Arz­nei­mit­teln, die unab­hän­gig der Tumo­ren­ti­tät wir­ken. In mole­ku­lare Tumor­boards wird ent­schie­den, ob indi­vi­du­elle The­ra­pien basie­rend auf Panel­-Ana­ly­sen emp­foh­len wer­den“, so Gerger.

Der Groß­teil der neu­ar­ti­gen Mono­the­ra­pien oder Kombina­tionen grei­fen auf immu­no­lo­gi­scher und mole­ku­la­rer Ebene ein. Dazu zäh­len Fusio­nen der neu­ro­tro­phen Tyro­sin­re­zep­tor­ki­nase (NTRK), Ampli­fi­ka­tion von HER2 („human epi­der­mal growth­fac­tor recep­tor 2“) oder Check­point Inhi­bi­to­ren. „In Stu­dien sehen wir, dass die Über­le­bens­rate von CLL­-Pati­en­ten unter einer Inhi­bi­­to­ren­-The­ra­pie deut­lich gestie­gen ist“, betont Jäger. Vor allem bei resis­ten­ten CLL­-Vari­an­ten (chro­ni­sche lympha­ti­sche Leuk­ämie) mit TP53­Mutationen, die auf Che­mo­the­ra­pie und Anti­kör­per nicht adäquat anspre­chen, habe man „plötz­lich eine ähn­lich gute Pro­gnose wie bei güns­ti­gen Vari­an­ten“ (siehe Kasten).

Gen­fu­sio­nen bis­her sel­te­ner erforscht

Tat­säch­lich wur­den bis­lang Gen­fu­sio­nen aus chro­mo­so­ma­len Re­-Arran­ge­ments als mole­ku­lare Mar­ker sel­te­ner erforscht als Punkt­mu­ta­tio­nen, Punkt­de­le­tio­nen oder Punkt­am­pli­fi­ka­tio­nen, dar­un­ter auch neu­ro­to­phe Tyro­sin­re­zep­tor­ki­na­se­-Gene (siehe Kas­ten). Grund dafür war lange Zeit der auf­wän­di­gere Nach­weis; aller­dings konnte hier unter ande­rem mit Parallelsequenzie­rungen gegen­ge­steu­ert wer­den. „NTRK-Gene wer­den in verschie­denen Mali­gno­men gefun­den, wobei bei Kolon und Lunge diese Gen­fu­sion bei unter einem Pro­zent, bei der Schild­drü­sen jedoch bei 40 Pro­zent liegt“, so Ger­ger. Am häu­figs­ten fin­den sich NTRK­ Gen­fu­sio­nen bei Fibro­sar­ko­men bei Kin­dern, wo sie zwi­schen 90 bis 100 Pro­zent der Fälle der Aus­lö­ser der Erkran­kung sind.

TRK-Inhi­bi­to­ren: hohe Response-Rate

TRK­-Inhi­bi­to­ren wir­ken unab­hän­gig von der Loka­li­sa­tion des Tumors oder dem his­to­lo­gi­schen Typus. „Sie wer­den tumor­agnostisch ein­ge­setzt und zei­gen eine 80­prozentige Response Rate“, fasst Ger­ger zusam­men. 2019 ließ die Euro­päi­sche Arznei­mittelagentur Larot­rec­ti­nib als ers­ten prä­zi­si­ons­on­ko­lo­gi­schen Wirk­stoff mit Tumor­unabhängiger Indi­ka­tion zur Behand­lung von Erwach­se­nen und Kin­dern mit soli­den Tumo­ren mit einer NTRK­-Gen­fu­sion zu. Im Jahr dar­auf kam der Tyrosinkinase­ Inhi­bi­tor Ent­rec­ti­nib für die Erst­li­ni­en­the­ra­pie von nicht­klein­zelligem Lun­gen­krebs auf den Markt. „Welt­weit wur­den unge­fähr 180 Pati­en­ten in unter­schied­li­chen Stu­dien mit NTRK-­In­hi­bi­­to­ren behan­delt“, so Ger­ger. Und wei­ter: „Das ist die Stra­te­gie, die wir in der Onko­lo­gie ver­fol­gen: Den kli­ni­schen Bene­fit zum Pati­enten bringen.“

Spitze der Therapie

Neben Tumo­ren mit NTRK­-Gen­fu­sio­nen kom­men Tumore mit hoch­gra­di­ger Mikro­sa­tel­li­ten­in­sta­bi­li­tät (MSI­H, siehe Kas­ten rechts) oder einem DNA-­Re­pa­ra­tur­de­fekt (siehe Kas­ten rechts) für eine Immun­the­ra­pie in Frage. Für Pati­en­ten mit MSI­H ste­hen seit eini­gen Jah­ren die Anti­kör­per Nivo­lumab und Pem­brolizumab zur Ver­fü­gung; vor allem beim mali­gnen Mela­nom, Hodgkin­-Lym­phom oder fort­ge­schrit­te­nem Nie­ren­zell­kar­zi­nom steigt die Lebens­er­war­tung um viele Monate. Doch Tumore ha­ben Stra­te­gien ent­wi­ckelt, um der Immun­re­ak­tion zu entkom­men, indem sie bei­spiels­weise keine MCH­(HLA­) Mole­küle oder Tumor­assoziierten Anti­gene expri­mie­ren. Hier setzt „die Spitze der momen­ta­nen Ent­wick­lung“ an, erklärt Jäger: die CAR­T­-Zel­l­­the­ra­pie (siehe Kas­ten rechts). „Wo wir vor­her Anti­kör­per hat­ten, haben wir jetzt ein leben­des Arz­nei­mit­tel, das im Unter­schied zu Anti­kör­pern, die alle vier Monate ver­ab­reicht wer­den müs­sen, einige Jahre im Kör­per lebt, sich fort­pflanzt und zir­ku­liert.“ Der große Wer­muts­trop­fen: CAR­T­-Zell­the­ra­pien kom­men kaum bei soli­den Tumo­ren zum Ein­satz. „Bei die­sen Tumo­ren sind sie noch nicht beson­ders erfolg­reich, auch bei mye­loi­schen Erkran­kun­gen nicht“, so Jäger. Der Grund: Leuk­ämien und Lym­phome sind für Immun­zel­len gut zugäng­lich; in den soli­den Tumo­ren hin­ge­gen nicht. Als „rea­lis­ti­sches Set­ting“ könne hier laut Jäger der Tumor mit Chemo­ oder Inhi­bi­to­ren­-The­ra­pie mög­lichst klein gemacht und dann mit Zell­the­ra­pie kon­so­li­diert werden.

Ambu­lante CAR-T-Zelltherapie

Seit heuer wer­den CAR­T-­Zell­the­ra­pien auch ambu­lant durchge­führt. Mög­lich ist, dass in den kom­men­den Jah­ren die Hälfte aller Pati­en­ten ambu­lant behan­delt wer­den soll. „Vor­aus­set­zung ist, dass der Pati­ent weni­ger als eine Stunde vom Spi­tal ent­fernt zu Hause ist“, sagt Jäger. Das bedeute aller­dings, dass der Allgemein­mediziner ab einem bestimm­ten Zeit­punkt zur Unter­stüt­zung des Zen­trums ver­stärkt ein­ge­bun­den wird. Das sei „ein „strate­gisch grund­sätz­li­cher Punkt“ – vor allem, da es ledig­lich wenige nie­der­ge­las­sene Häma­to­-Onko­lo­gen in Öster­reich gebe. Bereits heute müs­sen All­ge­mein­me­di­zi­ner mit den spe­zi­fi­schen Neben­wirkungen neu­ar­ti­ger Prä­zi­si­ons­the­ra­peu­tika ver­traut sein. „Es ist ein ande­res Spek­trum, das man ken­nen muss. Eines, das der All­ge­mein­me­di­zi­ner mit­managen könnte“, so Jäger. Daher müsse er in die wei­te­ren Ent­wick­lungs­schritte der Prä­zi­si­ons­on­ko­lo­gie „mas­siv ein­ge­bun­den“ wer­den, denn er kenne die Liste der Arz­neimittel sei­ner Pati­en­ten am bes­ten. Die Berück­sich­ti­gung von Co-­Me­di­ka­tio­nen und Co­-Mor­bi­di­tä­ten sind die nächs­ten wich­tigen Mei­len­steine im Aus­bau der per­so­na­li­sier­ten Medi­zin be­ziehungsweise der Prä­zi­si­ons­me­di­zin. „Es ist der Allgemeinmedi­ziner, der hier bei­spiels­weise künf­tig den onko­lo­gi­schen Pati­en­ten mit Dia­be­tes mel­li­tus behan­deln und ihn auf ein neues Antidia­betikum ein­stel­len muss, das mög­li­cher­weise Inter­ak­tio­nen her­ vor­ruft. Das Wis­sen der All­ge­mein­me­di­zi­ner ist ein Schlüs­sel der künf­ti­gen Prä­zi­si­ons­me­di­zin“, ist Jäger über­zeugt. Gezielte Fortbil­dungen, die dar­auf aus­ge­rich­tet sind, die unter­schied­li­che Wirk­weise von Arz­nei­mit­teln oder die unter­schied­li­che Clearance bestimm­ter Anti­kör­per bei Män­nern und Frauen zu ver­mit­teln, seien so Jäger in Kur­sen immer rasch ausgebucht.


TP53-Muta­tio­nen

Das Tumor­sup­pres­sor­pro­tein TP53 ist ein Tran­skrip­ti­ons­fak­tor, der DNA-Repa­ra­tur­me­cha­nis­men und die Apo­ptose akti­viert. Daher kön­nen Tumor­zel­len der Apo­ptose ent­wei­chen, wenn eine TP53-Muta­tion inak­ti­viert ist.

Manage­ment von Nebenwirkungen

Check­point-Inhi­bi­to­ren (anti-PD‑1, anti-PD-L1, Anti-CTLA‑4) füh­ren bei bis zu 96 Pro­zent der Pati­en­ten auf­grund der Akti­vie­rung des Immun­sys­tems zu auto­im­mu­nen Neben­wir­kun­gen des Organ­sys­tems. Zwi­schen 17 und 59 Pro­zent der Pati­en­ten erlei­den Neben­wir­kun­gen, die als schwer und lebens­be­droh­lich ein­zu­stu­fen sind. Die häu­figs­ten betref­fen die Haut, Kolon, Leber und Endokrinopathien.

Mikro­sa­tel­li­ten­in­sta­bi­li­tät

Mit dem Begriff „Mikro­sa­tel­li­ten­in­sta­bi­li­tät“ (MSI, MSI‑H, MSI-high) wer­den Abwei­chun­gen in der Zahl kur­zer, sich wie­der­ho­len­der Erb­gut­ab­schnitte (Mikro­sa­tel­li­ten) bezeich­net. Sie ent­ste­hen durch einen DNA-Repa­ra­tur­de­fekt; das Mis­match-Repair-Sys­tem ist bei den betrof­fe­nen Pati­en­ten gestört. Die­ses Sys­tem ist für die Kor­rek­tur der klei­nen Feh­ler in der Basen­ab­folge ver­ant­wort­lich. Stö­run­gen im Mis­match-Repair-Sys­tem kön­nen ver­erbt (Lynch-Syn­drom, Darm) oder spo­ra­disch in Tumo­ren auf­tre­ten. MSI ist ein Bio­mar­ker für Kolo­rek­tal,- Endo­me­trium- und Magen­kar­zi­nome. Im fort­ge­schrit­te­nen Sta­dien ist er ein Prä­dik­tor der The­ra­pie­response von Checkpoint-Inhibitoren.


© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 18 /25.09.2021