Inter­view Josef Pen­nin­ger: „Toll, aber irrelevant“

10.04.2021 | Medizin


Toll, aber kom­plett irrele­vant – mit die­ser Reak­tion sah sich Univ. Prof. Josef Pen­nin­ger kon­fron­tiert, als er seine For­schungs­er­geb­nisse zum ACE2-Rezep­tor prä­sen­tierte. Heute ist es das welt­weit meist beforschte Pro­tein, wie der an der Uni­ver­sity of Bri­tish Colum­bia in Van­cou­ver tätige Wis­sen­schaf­ter im Exklu­siv-Inter­view mit der ÖÄZ erklärt. Das Gespräch führte Manuela‑C. Warscher. 

Wie wur­den Sie zum Ent­de­cker des berühm­ten ACE2-Rezep­tors? Vor 23 Jah­ren konn­ten wir erst­mals ACE2 aus Frucht­flie­gen­her­zen extra­hie­ren. Was wir zu dem Zeit­punkt noch nicht wuss­ten: Einer­seits schützt die­ses Pro­tein vor aku­tem Lun­gen­ver­sa­gen und ande­rer­seits ermög­licht es dem SARS-Virus den Ein­tritt ins Zel­lin­nere. Das konn­ten wir durch Ver­su­che mit Knock-out-Mäu­sen bewei­sen. Kon­kret haben zwei Post-Docs fünf Jahre lang gebraucht, um ein stan­dar­di­sier­tes Modell einer Inten­siv­sta­tion für Mäuse zu bauen. In die­ser Inten­siv­sta­tion haben wir dann Gene ana­ly­siert, die für das Lun­gen­ver­sa­gen ver­ant­wort­lich sind. Als 2002 SARS in China aus­brach, haben wir unsere ACE2-Knock­out-Maus – die ein­zige, die exis­tierte – nach Peking geschickt, um sie mit SARS zu infi­zie­ren. Das Ergeb­nis war erstaun­lich: Ohne ACE2 war keine Infek­tion mög­lich. Somit war der Beweis erbracht, dass ACE2 der poten­ti­elle Rezep­tor für das SARS-Virus ist. 

Wie wurde diese Erkennt­nis von der Wis­sen­schaft auf­ge­nom­men? Uns wurde gesagt, dass die Erklä­rung zwar toll, aber kom­plett irrele­vant sei, weil es SARS nicht mehr gibt. Als aber 2019 sein Bru­der auf­tauchte, wurde ACE2 ins Zen­trum der Pan­de­mie und sei­ner For­schung kata­pul­tiert. Heute ist es das meist beforschte Pro­tein auf unse­rem Planeten.

Ihre Arbeit mün­dete in APN01. Was ist das Beson­dere daran? APN01 ist lös­li­ches ACE2, das das Virus abfängt und sein Ein­drin­gen in die Zel­len ver­hin­dert. In ande­ren Wor­ten: Es funk­tio­niert wie ein Schwamm, der das Virus auf­saugt. Die wesent­lichste Eigen­schaft von ACE2 ist aber, dass es nicht mutie­ren kann. Anders gesagt: Das Virus wird sich immer an ACE2 bin­den. Das ist der erste große Vor­teil von APN01. Der zweite posi­tive Aspekt ist, dass ACE2 auch organ­schüt­zende Eigen­schaf­ten besitzt, die beson­dere Rele­vanz hin­sicht­lich des Mul­ti­or­gan­ver­sa­gens, an dem viele Pati­en­ten am Ende der COVID-Erkran­kung lei­den, hat. In wel­cher Form diese am bes­ten genützt wer­den kön­nen, also in wel­cher Dosis und Dar­rei­chungs­form, muss aller­dings noch sorg­fäl­tig getes­tet werden.

Die Phase II-Stu­die zu APN01 wurde kürz­lich abge­schlos­sen. Was zei­gen die Daten bezie­hungs­weise wel­che Opti­mie­run­gen sind bekannt? In die Stu­die waren 180 Pro­ban­den mit Sta­dium 4, 5 und 6 der WHO-Skala. Wir konn­ten bei den sekun­dä­ren End­punk­ten erfolg­reich nach­wei­sen, dass APN01 sowohl die virale RNA-Last als auch die Tage mit mecha­ni­scher Beatmung signi­fi­kant redu­ziert. Es wur­den auch keine schwer­wie­gen­den uner­wünsch­ten Ereig­nisse beob­ach­tet. Aller­dings konnte lei­der auf­grund der gerin­gen Pati­en­ten­zahl und folg­lich Ereig­nis­zahl keine sta­tis­ti­sche Signi­fi­kanz für den pri­mä­ren End­punkt, also Gesamt-Mor­ta­li­tät und inva­sive Beatmung bis Tag 28, gezeigt wer­den. Wir sehen zwar kli­ni­sche Ten­den­zen, müs­sen aber noch Sub­grup­pen analysieren. 

In wel­cher Form? Bei­spiels­weise der Frage nach­ge­hen, ob bezie­hungs­weise wie sich bei einem hohen Renin-Angio­ten­sin-Level das Risiko erhöht oder ob ACE2 bei einem gerin­gen Renin-Angio­ten­sin-Level bes­ser funk­tio­niert. Wir haben jeden­falls erkannt, dass wir das Arz­nei­mit­tel in einem wesent­lich frü­he­ren Krank­heits­sta­dium als ursprüng­lich ange­nom­men ein­set­zen müs­sen. Eine frü­here Gabe ist sinn­voll, weil die Blo­ckade des Virus in den ers­ten sie­ben Tagen nach der Infek­tion am bes­ten gelingt. Danach ist es meist schon zu spät. 

Sind wei­tere Stu­dien geplant? Ja, kon­kret sind zwei Stu­dien geplant. Zunächst eine Phase IIb oder Phase III mit der i.v.-Applikation, die wir nach­rei­chen. Dafür brau­chen wir einer­seits ein wesent­lich grö­ße­res Kol­lek­tiv und ande­rer­seits wer­den wir das Arz­nei­mit­tel in einem frü­he­ren Krank­heits­sta­dium tes­ten. Zudem arbei­ten wir an Toxi­zi­täts-Stu­dien für eine Inha­la­ti­ons-Vari­ante des Arz­nei­mit­tels, die bei Kin­dern oder Front Line Workers ein­ge­setzt wer­den kann. Hier ste­hen wir am abso­lu­ten Beginn der Arz­nei­mit­tel­ent­wick­lung und prü­fen der­zeit erst die Sta­bi­li­tät des Pro­te­ins. Zu einem spä­te­ren Zeit­punkt ist auch ein päd­ia­tri­scher Stu­di­en­plan angedacht. 

Wel­che nächs­ten Schritte sind nun geplant? Wann ist mit einer Zulas­sung zu rech­nen? Auf­grund der zusätz­li­chen Stu­dien und der diver­sen Anfor­de­run­gen kann ich den Zulas­sungs­zeit­punkt der­zeit seriö­ser­weise nicht abschät­zen. Jeden­falls brau­chen wir für die nächs­ten Schritte Part­ner aus der Big Pharma, die uns bei der wei­te­ren Ent­wick­lung und Pro­duk­tion unter­stüt­zen, die äußerst kos­ten­in­ten­siv wer­den. Es muss uns näm­lich allen klar sein, dass zur erfolg­rei­chen Ein­däm­mung der Pan­de­mie und zur Kon­trolle des Virus und sei­ner Vari­an­ten zusätz­lich zu den Impf­stof­fen die Arz­nei­mit­tel-Ent­wick­lung essen­ti­ell ist. COVID wird nicht ver­schwin­den. Im Gegen­teil, es wird ende­misch mit jähr­lich mehr als 100 Mil­lio­nen Infek­tio­nen in den nächs­ten Jahrzehnten. 

Wel­che Erkennt­nisse neh­men Sie als Grund­la­gen­for­scher aus der Pan­de­mie mit? Hin­ter APN01 ste­cken viele, viele Jahre an fun­da­men­ta­ler For­schung. Daher kann auf sei­nen Wirk­me­cha­nis­mus ver­traut wer­den. Wir haben zwar einen guten Anfang gesetzt, ken­nen die Rich­tung, müs­sen aber noch einige zusätz­li­che Wege ins Ziel gehen. Ich bin davon über­zeugt, dass am Ende APN01 ein essen­ti­el­ler Bestand­teil der COVID-The­ra­pie und Prä­ven­tion sein wird. 

Zur Per­son

Der 1964 in Ober­ös­ter­reich gebo­rene Gene­ti­ker Josef Pen­nin­ger lei­tet seit 2018 das Life Sci­en­ces Insti­tute an der Uni­ver­sity of Bri­tish Colum­bia in Vancouver/​Kanada.

Zuvor war Pen­nin­ger von 2003 bis 2018 wis­sen­schaft­li­cher Direk­tor am Insti­tut für Mole­ku­lare Bio­tech­no­lo­gie (IMBA) der Öster­rei­chi­schen Aka­de­mie der Wis­sen­schaf­ten in Wien. 

Pen­nin­ger erforscht gene­ti­sche Ursa­chen ver­schie­de­ner Erkran­kun­gen und hat unter ande­rem das Pro­tein RANKL (Recep­tor Acti­va­tor of NF-κB Ligand) ent­deckt. RANKL fun­giert als Ligand für den Trans­mem­bran­re­zep­tor RANK und regu­liert die Bil­dung und Akti­vi­tät von Osteo­klas­ten sowie die Resorp­tion von Kno­chen. Auf Grund­lage die­ser Ent­de­ckung wurde ein mono­k­lo­na­ler Anti­kör­per zur The­ra­pie von Osteo­po­rose und Kno­chen­me­ta­sen entwickelt.

© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 7 /​10.04.2021