Anti­de­men­tiva: Neue­rung zugelassen

August 2021 | Medi­zin

Mit Aduca­numab hat die US-ame­­ri­­ka­­ni­­sche Food and Drug Admi­nis­tra­tion erst­mals eine neue Sub­stanz für die Behand­lung von M. Alz­hei­mer zuge­las­sen. In Öster­reich lei­den der­zeit rund 100.000 Men­schen an Demenz; der Groß­teil davon an M. Alz­hei­mer. Doch schon bis jetzt kom­men Anti­de­men­tiva nicht in dem Aus­maß zum Ein­satz, wie es not­wen­dig wäre.
Syl­via Metenczuk

Erst­mals seit 2003 hat die US-ame­­ri­­ka­­ni­­sche Arz­nei­mit­tel­be­hörde Food and Drug Admi­nis­tra­tion (FDA) mit Aduca­numab ein neues Medi­ka­ment für die Behand­lung von M. Alz­hei­mer zuge­las­sen – trotz nega­ti­ver Beur­tei­lung des unab­hän­gi­gen FDA-Bera­­ter­­boards. Bei Adu­helm® – so die Pro­dukt­be­zeich­nung – han­delt es sich um einen mono­k­lo­na­len Anti­kör­per, der für die The­ra­pie der frü­hen Alz­hei­­mer-Kran­k­heit ent­wi­ckelt wurde. Aduca­numab wird ein­mal monat­lich als Infu­sion ver­ab­reicht und soll die aus Beta-Amy­­loid bestehen­den seni­len Plaques im Gehirn abbauen. Auch bei der Euro­pean Medi­ci­nes Agency (EMA) wurde 2019 die Zulas­sung von Aduca­numab bean­tragt; eine Ent­schei­dung steht noch aus.

„Ein wesent­li­cher Impuls für die For­­schungs-Com­­mu­nity“, kom­men­tiert Univ. Prof. Rein­hold Schmidt von der Uni­ver­si­täts­kli­nik für Neu­ro­lo­gie an der Medi­zi­ni­schen Uni­ver­si­tät Graz diese Ent­schei­dung. „Aduca­numab ermög­licht zum ers­ten Mal eine dise­ase-modi­f­y­ing the­rapy“, so der Wis­sen­schaf­ter. Getes­tet und bean­tragt wurde der Wirk­stoff vom US-ame­­ri­­ka­­ni­­schen Phar­ma­kon­zern Bio­gen, der Aduca­numab seit 2016 in zwei Phase-III-Stu­­dien mit den Bezeich­nun­gen „Emerge“ und „Engage“ mit ins­ge­samt 3.200 Pro­ban­den unter­suchte. Nach einer wider­sprüch­li­chen Zwi­schen­ana­lyse wurde die Stu­die 2019 gestoppt. Eine neu­er­li­che Aus­wer­tung der Daten zeigte in einer der bei­den Stu­dien („Emerge“) posi­tive kli­ni­sche Ergeb­nisse. Schmidt dazu: „Beide Stu­dien zeig­ten eine signi­fi­kante Dosis- und Zeit­ab­hän­gige Reduk­tion des ‚Amy­­loid-Loads‘“. Im Juli 2020 wurde der Antrag auf Zulas­sung bei der FDA ein­ge­bracht; Anfang Juni die­ses Jah­res fiel die Ent­schei­dung, die Sub­stanz im Acce­le­ra­ted Appro­val, einem beschleu­nig­ten Ver­fah­ren, zuzu­las­sen. „Wir sind zum Schluss gekom­men, dass der Nut­zen von Aduca­numab grö­ßer ist als die Risi­ken“, so die FDA. Der Wirk­stoff werde wei­ter genau beob­ach­tet wer­den, der Her­stel­ler müsse wei­tere Stu­dien vor­neh­men. Sollte die Sub­stanz nicht so wir­ken wie vor­ge­se­hen, so die FDA wei­ter, könne man auch Schritte unter­neh­men, um sie wie­der vom Markt zu holen.

Bei den Neben­wir­kun­gen gilt es vor allem auf die Amy­lo­id­re­la­ted Ima­ging Abnor­ma­li­ties (ARIA) zu ach­ten, wie Schmidt betont: „Mit 41 Pro­zent tra­ten sie bei den mit der Hoch­do­sis behan­del­ten Pati­en­ten auf.“ Das habe zur Folge, dass bei der Behand­lung ein eng­ma­schi­ges Moni­to­ring mit einer regel­mä­ßi­gen MRT-Kon­­trolle not­wen­dig wird. Schmidt wei­ter: „Bezüg­lich der Pati­en­ten­se­lek­tion ist fest­zu­hal­ten, dass in den Stu­dien nur Pati­en­ten in Früh­sta­dien der Alz­hei­­mer-Demenz und sol­che mit leich­ter Alz­hei­­mer-Demenz ein­ge­schlos­sen wur­den. Gleich­zei­tig wurde vor der The­ra­pie­ein­lei­tung bei allen Pati­en­ten ein posi­ti­ver Bio­­­mar­­ker-Nach­­­weis für einen erhöh­ten ‚Amy­­loid-Load‘ durchgeführt.“

Ace­­tyl­cho­­li­­nes­ter­ase-Hem­­mer gut verträglich

Seit mehr als 20 Jah­ren kom­men bei der sym­pto­ma­ti­schen Behand­lung von M. Alz­hei­mer Ace­­tyl­cho­­li­­nes­ter­ase-Hem­­mer zum Ein­satz: Don­e­pe­zil (u.a. Ari­cept®), Riva­stig­min (u. a. Exelon®) und Galan­ta­min (u. a. Remi­nyl®). Sie kön­nen das kli­ni­sche Fort­schrei­ten ledig­lich ver­lang­sa­men und die mit der Krank­heit ver­bun­de­nen Stö­run­gen wie Gedächt­nis­stö­run­gen ver­zö­gern. Alle drei Ace­­tyl­cho­­li­­nes­ter­ase-Hem­­mer wer­den „in der medi­ka­men­tö­sen Alz­hei­­mer-The­ra­­pie seit Jah­ren erfolg­reich ein­ge­setzt“, unter­streicht Univ. Prof. Peter Dal-Bianco, Fach­arzt für Neu­ro­lo­gie und Psych­ia­trie in Wien. „Sowohl Don­e­pe­zil als auch Riva­stig­min und Galan­ta­min sind top geprüft und über­wie­gend gut ver­träg­lich.“ Mitt­ler­weile sind auch alle Medi­ka­mente als Gene­rika erhältlich

Bei den ein­zel­nen Wirk­stof­fen sieht er gering­fü­gige Unter­schiede in der Hand­hab­bar­keit. So wird Don­e­pe­zil in der Regel ein­mal täg­lich abends ein­ge­nom­men, Galan­ta­min dage­gen zwei­mal täg­lich. „Beim Riva­stig­min ist die ein­mal täg­li­che Ver­ab­rei­chung durch ein trans­der­ma­les Pflas­ter Usus“, so Dal-Bianco wei­ter. Das hat ins­be­son­dere bei Riva­stig­min, das län­gere Zeit häu­fig zu Übel­keit führte, zu einer bes­se­ren Ver­träg­lich­keit geführt.

„Aktu­ell sind 126 Sub­stan­zen bei 38.000 Alz­hei­­mer-Pati­en­­ten in der kli­ni­schen Prü­fung“, berich­tet Schmidt. „Die zuge­las­se­nen Ace­­tyl­cho­­li­­nes­ter­ase-Hem­­mer und Meman­tin sind wirk­sam. Der Effekt ist mode­rat“, so der Experte. Meman­tin ver­hin­dert schäd­li­che Aus­wir­kun­gen von Glut­amat auf das Gehirn. „Für Ace­­tyl­cho­­li­­nes­ter­ase-Hem­­mer besteht in Hin­blick auf Ver­bes­se­rung oder Sta­bi­li­sie­rung des glo­ba­len kli­ni­schen Ein­drucks ein um 15 Pro­zent bes­se­res Ergeb­nis bei behan­del­ten gegen­über Pla­cebo-Grup­­pen. Aus Meta­ana­ly­sen geht her­vor, dass man etwa sie­ben Pati­en­ten behan­deln muss, damit ein Pati­ent zusätz­lich zur Pla­ce­bo­rate sta­bil bleibt oder sich kogni­tiv ver­bes­sert,“ erklärt Schmidt.

Univ. Prof. Josef Mark­stei­ner von der Abtei­lung für Psych­ia­trie und Psy­cho­the­ra­pie am Lan­des­kran­ken­haus Hall bedau­ert, dass Medi­ka­mente gegen M. Alz­hei­mer „nicht in dem Aus­maß ver­schrie­ben wer­den, wie dies der Fall sein sollte“. Auch bei den Betrof­fe­nen sieht er Ver­bes­se­rungs­be­darf: Diese neh­men die Medi­ka­mente zu kurz ein – sei es, dass sie zu früh abge­setzt wer­den oder dass die Pati­en­ten die The­ra­pie früh­zei­tig abbre­chen. Den Grund sieht Mark­stei­ner darin, dass sich die Wirk­sam­keit der Anti­de­men­tiva nur in klei­nen Ver­bes­se­run­gen zeige. „Für die behan­del­ten Pati­en­ten selbst bedeu­tet aber jede auch noch so kleine Ver­zö­ge­rung der Sym­ptome eine ent­schei­dende Ver­bes­se­rung ihrer Lebens­qua­li­tät“, wie er betont. Jeder Pati­ent, der mit der Alz­hei­­mer-Kran­k­heit lebt, soll das ver­schrie­bene Anti­de­men­ti­vum min­des­tens sechs Monate hin­durch erhal­ten, so Mark­stei­ner. In der Pra­xis werde es aber häu­fig als ers­tes von der Ver­schrei­bungs­liste gestrichen.

Eine der Haupt­her­aus­for­de­run­gen sehen die Exper­ten in der Früh­erken­nung: Bis zu 25 Jahre vor der eigent­li­chen Dia­gnose zei­gen sich erste dis­krete Anzei­chen der chro­­nisch-pro­­­gre­­dien­­ten Erkran­kung. Aus­ge­hend von der gene­tisch beding­ten Form des M. Alz­hei­mer (etwa ein Pro­zent der Erkrank­ten) könn­ten Ange­hö­rige von Risi­ko­grup­pen dank Bio­mar­kern früh­zei­tig gescreent wer­den – eine laut Mark­stei­ner „posi­tive Ent­wick­lung“ in der Dia­gnos­tik. Dal Bianco ortet, dass M. Alz­hei­mer nach wie vor unter­dia­gnos­ti­ziert ist. Eine mög­li­che Stra­te­gie dage­gen ist der ver­mehrte Ein­satz von Dia­gno­se­tools wie bei­spiels­weise MMSE (Mini Men­tal State Exami­na­tion), die durch­aus auch von nie­der­ge­las­se­nen All­ge­mein­me­di­zi­nern durch­ge­führt wer­den kann. „Kogni­tiv beein­träch­tigte Per­so­nen mit einem MMSE-Wert unter 27/​30 Punk­ten soll­ten dann vom Haus­arzt zum Fach­arzt für die wei­tere Abklä­rung über­wie­sen wer­den“, so Dal-Bianco.

© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 12 /​25.06.2021