Das klinische Bild der Zöliakie ist komplex: Nur wenige Betroffene leiden an den klassischen gastrointestinalen Symptomen; viele haben oft gar keine Beschwerden. Bleiben diese Patienten unbehandelt, haben sie ein erhöhtes Risiko für Langzeitkomplikationen wie Infertilität, Osteoporose oder Malignome des Gastrointestinaltrakts.
Irene Mlekusch
Als Autoimmunerkrankung stellt die Zöliakie ein Zusammenspiel von genetischen, immunologischen und exogenen Faktoren dar. Bei mehr als 99 Prozent der Menschen, die an Zöliakie leiden, findet sich am Chromosom 6p21 der HLA-Haplotyp DR3-DQ2 und/oder DR4-DQ8. In der Gesamtbevölkerung liegt der Anteil dagegen nur bei 30 bis 40 Prozent. Eine Homozygotie für HLA DQ2 geht häufiger mit klassischen Symptomen, komplizierten Verläufen und einem erhöhten Risiko für Enteropathie-assoziierte T-Zell-Lymphome (EATL) einher. Weitere Nicht-HLA-Gene, die die Prädisposition für Zöliakie begünstigen, wurden bereits entdeckt, deren Einfluss ist aber noch nicht bestätigt. „Die HLA-Typisierung hat ihren Stellenwert bei der Untersuchung von Angehörigen mit negativen Antikörpern oder Patienten unter glutenfreier Diät vor der Diagnostik”, erklärt Univ. Prof. Harald Vogelsang von der Klinischen Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie an der Universitätsklinik für Innere Medizin III in Wien.
Vermutlich hohe Dunkelziffer
Die geschätzte globale Prävalenz der Zöliakie basierend auf serologischen Studien liegt bei etwa einem Prozent. Aufgrund der großen Anzahl von Betroffenen ohne gastrointestinale Symptome geht man von einer großen Dunkelziffer aus, so dass die Diagnostizierten nur die Spitze des Eisbergs darstellen. Univ. Prof. Herbert Tilg von der Universitätsklinik für Innere Medizin I in Innsbruck macht darauf aufmerksam, dass das klinische Bild der Zöliakie komplex und der Weg der Patienten bis zur Diagnose oft lang ist: „Die Patienten werden vom Gynäkologen bis zum Hausarzt geschickt, denn die Erkrankung gerät leicht in Vergessenheit.” Das Risiko, an Zöliakie zu erkranken, ist bei Verwandten ersten Grades um fünf bis zehn Prozent erhöht. Das höchste Risiko findet man bei monozygoten Zwillingen. „In Familien mit Zöliakie darf man auch ohne klassische Symptome großzügig screenen. Auch Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen wie zum Beispiel Morbus Crohn oder Menschen mit Down- oder Turner-Syndrom erkranken häufiger an Zöliakie”, erklärt Tilg. Autoimmunerkrankungen wie beispielsweise Psoriasis, Sjörgen Syndrom, Systemischer Lupus erythematodes oder Alopecia areata finden sich bei Patienten mit Zöliakie drei bis zehnmal häufiger; ein Zusammenhang mit der Dauer der Glutenexposition wird diskutiert. Vogelsang dazu: „Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel Hasimoto Thyreoiditis, Typ 1-Diabetes oder Kollagenosen haben gewisse Beziehungen zur Zöliakie, wobei zusätzliche unspezifische gastrointestinale Symptome wie Meteorismus oder geringes Körpergewicht Hinweise sein können.” Etwa fünf Prozent der Zöliakie-Patienten leiden zusätzlich an Typ 1-Diabetes oder einer Schilddrüsenerkrankung. Gut eingestellte Diabetiker mit unerklärlicher und wiederkehrender Hypoglykämie sollten auf Zöliakie untersucht werden, denn Patienten mit nicht diagnostizierter Zöliakie und Typ 1-Diabetes weisen eine höhere Prävalenz für Retinopathie und Nephropathie auf. Außerdem sollten Personen mit einer unspezifischen moderat chronischen Erhöhung der Transaminasen auf Zöliakie abgeklärt werden. Des Weiteren finden sich Zusammenhänge zwischen Zöliakie und primär biliärer Zirrhose.
Das Bild der Zöliakie hat sich in den letzten Jahrzehnten gewandelt. Tilg bezeichnet die symptomatische Zöliakie ohne Malabsorption als die Krankheit der 1.000 Gesichter: „Es können sich isoliert Fertilitätsstörungen, Depressionen oder neurologische Erkrankungen finden, aber auch Meteorismus, Eisenmangel und vieles mehr.” Vogelsang bedauert, dass Aborte aufgrund einer Zöliakie nur selten als solche wahrgenommen werden und vor allem die Eisenmangel-Anämie bei Frauen immer wieder mit einem langen Leidensweg einhergeht, da eine Zöliakie als Ursache nicht erkannt wird. Zu den weiteren extraintestinalen Manifestationen gehört die Dermatitis herpetiformis, eine „kutane Form der Zöliakie” charakterisiert durch herpetiforme juckende in Gruppen angeordnete Papeln und Vesikel im Bereich der Ellbogen, dorsalen Unterarme, am ventralen Knie, Kopfhaut, Rücken und Gesäß. In der Haut finden sich Ablagerungen von granulärem IgA. Falls gastrointestinale Symptome vorhanden sind, sind diese gering wie zum Beispiel gelegentlich ungeformter Stuhlgang. Orale Läsionen und schmerzende oder brennende Empfindungen der Zunge im Sinne einer atrophischen Glossitis wurden im Zusammenhang mit Zöliakie ebenso beschrieben. „Osteoporose stellt selten das erste Symptom einer Zöliakie dar”, weiß Vogelsang. Umgekehrt gilt die Zöliakie als eine der häufigsten prädisponierenden Ursachen für Osteoporose. Der Abbau des Knochens bei Patienten mit Zöliakie geht oft mit einem Vitamin D-Mangel und hohen Spiegeln an Parathormon einher. Etwa 30 Prozent der Erwachsenen mit unbehandelter Zöliakie leiden an Osteoporose und einem erhöhten Frakturrisiko. Gluten-induzierte neuropsychiatrische Erkrankungen finden sich bei zehn bis 22 Prozent der Zöliakie-Patienten. Am häufigsten beschrieben ist die Gluten-Ataxie, gefolgt von peripherer Neuropathie, Gluten-Enzephalopathie mit Kopfschmerzen, fokalen neurologischen Defiziten und Veränderungen der weißen Substanz. Zusammenhänge zwischen Epilepsie und Zöliakie wurden ebenso beschrieben wie milde kognitive Beeinträchtigungen und psychiatrische Erkrankungen. Das Spektrum reicht von Angststörungen und Depressionen bis zu Schizophrenie, Apathie, bipolarer Störung, Essstörungen, ADHS und Schlafstörungen.
Bei der Zöliakie unterscheidet man fünf Formen. „Die klassische Form der Zöliakie ist die voll ausgeprägte Form mit Malabsorption im Kindesalter“, sagt Tilg. Bei zahlreichen gastrointestinalen Symptomen, die entweder chronisch vorhanden sind oder regelmäßig wiederkehren, sind die Patienten serologisch und histologisch positiv. Die symptomatische Zöliakie zeichnet sich durch lediglich geringe gastrointestinale Symptome aus; bei dieser Form herrschen extraintestinale Symptome vor. Meist leiden die Betroffenen an Anämie, Zahnschmelzdefekten, Osteoporose, erhöhten Transaminasen, neurologischen Symptomen, Infertilität und diversen assoziierten Autoimmunerkrankungen. Da die Patienten ebenfalls serologisch und histologisch positiv sind, wurde diese Gruppe lange Zeit als atypisch bezeichnet. Vogelsang findet den Begriff der atypischen Zöliakie nicht mehr passend, da etwa 60 Prozent der Neudiagnosen nicht mehr den typischen diagnostischen Weg gehen.
Weizenallergie und Nicht-Zöliakie-Weizensensitivität
Da zu den Syndromen der Getreideunverträglichkeit außer der Zöliakie auch die Weizenallergie und die Nicht-Zöliakie-Weizensensitivität (NCGS) gehören, sind vor Beginn einer glutenfreien Diät laut Vogelsang unbedingt die Antikörper gegen Transglutaminase zu erheben. Grundlegend profitieren zwar alle diese Erkrankungen von einer Weizen- beziehungsweise glutenfreien Diät, da diese aber sehr aufwendig ist, sollte sie nur dann erfolgen, wenn die Vorteile überwiegen. „Als Differentialdiagnosen sind der Reizdarm, die Weizenallergie und die NCGS als klinisches Syndrom mit etwa sechs Prozent der Zöliakie mit etwa einem Prozent gegenüber zu stellen”, bemerkt Vogelsang. Die Weizenallergie ist IgE-vermittelt, zeigt sich durch Bauchschmerzen und Diarrhö und weist keine strukturellen Veränderungen auf. NCGS ist klinisch der Zöliakie sehr ähnlich, allerdings finden sich keine biochemischen, immunologischen oder histologischen Marker für die Diagnostik. Die Pathogenese ist nicht eindeutig geklärt, aber abgesehen von Gluten, dürften andere Getreidebestandteile wie Amylase-Trypsin-Inhibitoren und Fruktane eine Rolle spielen. Eine glutenarme Diät reicht bei diesen Patienten meist aus.
Zufallsbefund: subklinische Zöliakie
Die subklinische Form weist keinerlei Symptome auf; jedoch finden sich positive Antikörperbefunde zusätzlich zur Marsh-Oberhuber Typ (II und) III-Histologie – häufig als Zufallsbefund. Weitere Bezeichnungen dieser Klassifizierung sind asymptomatische oder stumme Zöliakie. „Der Begriff stumme Zöliakie wird nicht mehr verwendet“, merkt Tilg an. Manche Patienten bemerken nach dem Beginn einer Gluten-freien Diät das Verschwinden subklinischer Symptome, die zuvor nicht als pathologisch wahrgenommen wurden. Die potentielle Zöliakie ist ebenfalls symptomfrei, aber es finden sich erhöhte Antikörper in der Serologie bei relativ unauffälligem histologischen Befund. „Eine Marsh I-Klassifikation reicht für die Diagnose Zöliakie nicht aus und kann viele andere Ursachen haben“, gibt Tilg zu bedenken, „häufig ist die Zöliakie mit einem Reizdarm kombiniert.” Patienten mit potentieller Zöliakie haben ein hohes Risiko, an Zöliakie zu erkranken. Sie weisen oft eine genetische Disposition auf und sollten daher kontrolliert werden. „Findet sich in der Biopsie keine Zottenatrophie, aber positive Antikörper, weist eine positive HLA-Diagnostik auf eine potentielle Zöliakie hin”, weiß Vogelsang.
„Die refraktäre Zöliakie ist mit weltweit knapp einem Prozent aller Zöliakie-Patienten selten”, bestätigt Tilg. „Trotz einer 100-prozentigen glutenfreien Diät bleibt die Entzündung im Darm bestehen und auch die Symptome.” Definitionsgemäß müssen die Patienten länger als zwölf Monate eine glutenfreie Diät eingehalten haben und andere Ursachen für eine Zottenatrophie ausgeschlossen sein. Die refraktäre Zöliakie wird überwiegend bei Patienten diagnostiziert, die älter als 50 Jahre alt sind. In Abhängigkeit der Anzahl und des Phänotyps der intraepithelialen Lymphozyten (IEL) unterscheidet man zwei Typen. Finden sich weniger als 20 Prozent IEL mit normalem Phänotyp spricht man von Typ I; bei Typ II liegt eine klonale IEL-Expansion vor. „Selten kann es bei diesen Patienten zu einem T-Zell-Lymphom kommen“, warnt Tilg. Somit ist eine exakte Differenzierung der beiden Typen entscheidend für die Prognose und die weitere Behandlung. „Ein erhöhtes Lymphom-Risiko findet sich eher bei Spätdiagnosen, vor allem bei Patienten über 50 bis 60 Jahre. Ein später Diätbeginn oder Incompliance bei der Diät erhöhen ebenfalls das Risiko für ein Lymphom. Allerdings ist es mit 0,03 Prozent der Betroffenen sehr selten“, merkt Vogelsang an. Die refraktäre Zöliakie Typ II wird daher auch als Prä-Lymphom oder low-grade Lymphom bezeichnet; es besteht ein hohes Risiko für die Entwicklung eines enteropathieassoziierten T-Zell-Lymphoms (EATL). Die 5-Jahres-Überlebensrate dieser Patientengruppe liegt nur bei 44 bis 58 Prozent, da innerhalb von fünf Jahren nach der Diagnose 33 bis 52 Prozent an einem EATL erkranken. Bei Zöliakie-Patienten mit abdominellen Schmerzen, Fieber, Subileus, Anämie, gastrointestinalen Blutungen und unerklärlichem Gewichtsverlust sollte ein EATL ausgeschlossen werden. „Dünndarm-Lymphome sind am besten zu diagnostizieren mittels PET-CT und immunhistochemischen Spezialfärbungen. Vor allem ältere Patienten sollten bei der Erstdiagnose kontrolliert werden, denn eine rechtzeitige Diagnose und regelmäßige Kontrolle kann Komplikationen verhindern“, betont Vogelsang. Tilg zufolge ist die Lebenserwartung der Patienten mit Zöliakie heute trotzdem nahezu ident mit der Normalbevölkerung.
Beide Experten empfehlen als ersten Schritt in der Diagnostik die Serologie. „Die serologische Diagnostik hat mit den Transglutaminase-IgA und IgG-Antikörpern eine 95-prozentige Treffsicherheit“, betont Tilg. Da Studien zufolge bis zu acht Prozent der Zöliakie-Patienten an einem selektiven IgA-Mangel leiden und es somit zu einem falsch negativen Ergebnis kommen kann, sollte das Gesamt-IgA ebenfalls bestimmt werden. Wird ein IgA-Mangel festgestellt, gilt es, mögliche Ursachen für eine Zottenatrophie wie Giardiasis, small-intestinal Bacterial Overgrowth oder ein variables Immundefektsyndrom auszuschließen. „Die Bestimmung von Endomysium-Antikörpern ist ebenfalls sehr sensitiv, als Diagnostik aber aufwendiger“, sagt Tilg. Die Testung auf Gliadin-Antikörper hingegen „spielt heute keine Rolle mehr.” Sowohl die Antikörpertests als auch die histologischen Untersuchungen müssen vor dem Beginn einer glutenfreien Diät stattfinden, um falsch negative Befunde zu vermeiden. Bereits nach sechs bis zwölf Monaten glutenfreier Diät weisen 80 Prozent der Zöliakie-Patienten eine negative Serologie auf; nach fünf Jahren strenger Diät sind mehr als 90 Prozent negativ.
Negative Serologie: dann HLA-Typisierung
„Etwa fünf Prozent der Zöliakiepatienten sind serologisch negativ”, macht Tilg aufmerksam. Oft handelt sich um Patienten mit geringen histologischen Veränderungen oder solchen, die bereits mit einer Gluten-freien Diät begonnen haben. Besteht der klinische Verdacht auf Zöliakie, sollte ergänzend eine HLA-Typisierung erfolgen. Vogelsang fasst zusammen: „Die HLA-Typisierung dient eventuell unter einer glutenfreien Diät zum Ausschluss einer Zöliakie.” Tilg erinnert daran, dass alle Zöliakie-Patienten entweder HLA-DQ2 oder HLA-DQ8 positiv sind. Somit sind die HLA-Eigenschaften zwar einerseits ein Risikofaktor, aber auch für die Ausschlussdiagnostik geeignet.
Der Goldstandard bei der Diagnose der Zöliakie ist die Duodenalbiopsie. Trotzdem sollte die Diagnose nie anhand der histologischen Ergebnisse allein gestellt werden. Es sollten mindestens vier Biopsien aus der Pars descendens duodeni genommen werden. Zwei weitere Biopsien aus dem duodenalen Bulbus erhöhen die Aussagekraft der Untersuchung. Histopathologisch lassen sich Differentialdiagnosen der Zöliakie mit oder ohne Zottenatrophie und erhöhte IEL feststellen wie zum Beispiel Helicobacter-assoziierte Infektionen, Reizdarm, Mikroskopische Kolitis, small-intestinal Bacterial Overgrowth oder exokrine Pankreasinsuffizienz. Ein Zöliakie-ähnliches Bild wurde auch im Zusammenhang mit der Einnahme von Olmesartan, Mycophenolat und Losartan beschrieben. Patienten mit positiver Serologie die eine Endoskopie entweder verweigern oder bei welchen die Untersuchung nicht durchgeführt werden kann, können unter Umständen mit einer Videokapsel-Endoskopie untersucht werden.
Einzige Lösung: lebenslange Diät
„Die einzige Therapie ist derzeit eine strenge lebenslange Diät“, sagt Vogelsang. Und weiter. „Entsprechende Informationen und Aufklärung der Patienten in Bezug auf die Diät sind sehr wichtig.” Vor allem Patienten mit subklinischer Zöliakie müssen über mögliche Spätfolgen aufgeklärt und zu einer glutenfreien Diät animiert werden. Da viele Patienten mit Zöliakie zusätzlich an einer Laktoseintoleranz leiden, sollte anfänglich auf die Verträglichkeit von Milchprodukten geachtet werden. Mit zunehmender Regeneration der Darmzotten durch eine glutenfreien Diät normalisiert sich die Lactaseaktivität und Milchprodukte werden wieder besser vertragen. Um durch die Zöliakie bedingte Ernährungsdefizite aufzudecken, wird empfohlen, bei Patienten, die nicht compliant sind, jährlich Vitamine und Spurenelemente zu untersuchen. Insbesondere kann sich ein Mangel an Eisen, Folsäure, Vitamin D und Vitamin B12 finden. Patienten, die zwei Jahre nach dem Beginn einer glutenfreien Diät immer noch Symptome zeigen oder serologisch und/oder histologisch positiv sind, werden als Non-Responder bezeichnet. Die häufigste Ursache dafür sind Diätfehler oder mangelnde Adhärenz. Aber auch simultane Erkrankungen wie Laktoseintoleranz, Reizdarm, Mikroskopische Kolitis oder HIV, refraktäre Zöliakie oder Patienten mit ulzerativer Jejunitis und intestinalen Lymphomen führen zu Non-Response. „Die refraktäre Zöliakie bedarf einer hochspezialisierten Therapie mittels antientzündlicher Therapie. Immunsuppresiva wie Azathioprin kommen zum Einsatz”, so Tilg.
Eine alternative Therapie zur Diät ist derzeit nicht verfügbar. „Erleichterungen für die Diät werden untersucht. Leider fehlen noch langfristige Ergebnisse“, berichtet der Experte. Er verweist jedoch darauf, dass an Enzympräparaten zur Spaltung von Gluten gearbeitet werde. Tilg fügt hinzu: „Die Gluten-Konzentration im modernen Weizen hat enorm zugenommen. Möglicherweise ist das ein weiterer Risikofaktor.” Tilg bedauert auch, dass es derzeit keine präventive Strategie gibt. Die Forschung beschäftigt sich unter anderem mit der Stärkung der Tight Junctions durch die Zonulinrezeptor-Blockade, immunologischen Ansätzen, Impfungen und Hyposensibilisierung.
© Österreichische Ärztezeitung Nr. 19 / 10.10.2020