Jedes Jahr entwickeln fünf bis zehn Prozent der Personen mit einem Pr.diabetes einen Diabetes mellitus. Bei der Risikoabschätzung kann die Familienanamnese wesentliche Informationen liefern. Denn Menschen, deren Eltern an Diabetes mellitus leiden, haben ein sechsfach erhöhtes Risiko, auch an Diabetes mellitus zu erkranken.
Irene Mlekusch
Weltweit leiden mehr als 400 Millionen Menschen an Diabetes mellitus. Berechnungen zufolge wird die Zahl der Betroffenen in 20 Jahren auf mehr als 600 Millionen ansteigen wird. Die Prävalenz von Diabetes mellitus hat in den vergangenen 50 Jahren deutlich zugenommen, wobei etwa 90 Prozent der Betroffenen an Typ 2-Diabetes leiden. Man geht davon aus, dass sich einer von zwei Betroffenen dessen gar nicht bewusst ist. Auch die Prävalenz des Pr.diabetes nimmt weltweit zu. In zehn Jahren soll die Zahl der Personen mit Prädiabetes mehr als 470 Millionen betragen. In Studien konnte gezeigt werden, dass ein unbehandelter Prädiabetes bei 37 Prozent der Betroffenen innerhalb von vier Jahren zu einem manifesten Diabetes mellitus führt; innerhalb von zehn Jahren steigt das Risiko auf bis zu 50 Prozent.
Der Begriff „Prä- oder Frühdiabetes“ wird seit etwa zehn Jahren diskutiert, obwohl er bereits um 1960 in Publikationen erwähnt wurde. Die WHO plädierte für die Bezeichnung „Intermediäre Hyperglykämie“ und die ADA bevorzugte den „Hoch-Risikostatus für Diabetes“. Als Kritikpunkte galten damals, dass einige Menschen mit Prädiabetes keinen Diabetes entwickeln, der Begriff selbst dazu verleitet, dass noch keine Intervention notwendig ist und eine Differenzierung zwischen Prädiabetes und diversen anderen Diabetes-Risikofaktoren nicht zwingend notwendig ist. Univ. Prof. Bernhard Ludvik von der 1. Medizinischen Abteilung an der Krankenanstalt Rudolfstiftung in Wien sieht in allen Begriffen ein erhöhtes Risiko, später an Diabetes zu erkranken. Tatsächlich beschreibt der Begriff Prädiabetes eine Puffer-Periode vor dem Auftreten eines Typ 2-Diabetes, in der die Blutzuckerwerte zwar erhöht sind, aber immer noch unter den diagnostischen Kriterien für einen Typ 2-Diabetes liegen. Somit haben sich auch die diagnostischen Kriterien für Prädiabetes über die Zeit verändert.
Progression und Regression möglich
Die Beeinträchtigung der Funktion der Betazellen und die erhöhte Insulinresistenz sind zwei der Pathomechanismen dar, die zu Prädiabetes und in weiterer Folge zu Diabetes mellitus führen. Der Beginn der erhöhten Insulinresistenz im Skelettmuskel tritt bereits viele Jahre früher auf und kann schon vor Beeinträchtigung der Betazellen auftreten. Fünf bis zehn Prozent der Patienten mit Prädiabetes entwickeln jährlich einen Diabetes mellitus. „Andererseits kann es statt zu einer Progression auch zu einer Regression in den nicht-diabetischen Bereich kommen“, sagt Ludvik. Von Pr.diabetes spricht man, wenn der Nüchtern-Blutzucker zwischen 100 und 125 mg/dl liegt, der HbA1c zwischen 5,7 und 6,4 Prozent liegt oder die Plasmaglukosekonzentration zwei Stunden nach einem oralen Glukosetoleranztest 140 bis 199 mg/dl beträgt. Die Diskussion über die tatsächlichen Grenzwerte h.lt aber weiterhin an. „Allerdings ist ein einzelner Wert nicht als definitiv zu werten“, ergänzt Ludvik. Am besten w.re der OGTT mit venös bestimmten Blutzuckerwerten. Da die Untersuchung aber recht aufwendig ist, werde man sich auf den erhöhten Nüchternblutzucker und – was vermutlich besser sei – auf den HbA1c Wert beziehen, so Ludvik. Univ. Prof. Friedrich Hoppichler von der Internen Abteilung am Krankenhaus der Barmherzigen Brüder in Salzburg empfiehlt vor der Durchführung von Laboruntersuchungen einen Diabetes-Screening-Test wie zum Beispiel FINDRISK zur besseren Risikobewertung. Bei Vorhandensein eines Risikofaktors sollte der Test zumindest alle drei Jahre durchgeführt werden; bei Prädiabetes hingegen ist eine jährliche Testung sinnvoll.
Triggerfaktoren
Obwohl alle Mechanismen hinter dem Diabetes mellitus noch nicht vollständig geklärt sind, ist bekannt, dass einige genetische und epigenetische Faktoren eine große Rolle spielen. So ist etwa die Hälfte aller Patienten mit Diabetes mellitus fettleibig mit einem BMI >30; die meisten sind übergewichtig mit einem BMI >25. Ludvik rät dazu, vor allem die stammbetonte Fettverteilung in die Risikoberechnung einzubeziehen. Infolge der Fettleibigkeit steigt im Körper die Anzahl der Adipozyten, Zytokine, Interleukine und von TNF-alpha. Alle diese Komponenten triggern die inflammatorische Aktivität des Fettgewebes, das über eine chronische unterschwellige Entzündung die Insulinresistenz fördert. Bewegungsmangel und der damit einhergehende überwiegend sitzende Lebensstil sind einige der Hauptgründe dafür, wieso es zu einem Diabetes mellitus kommt. Von allen Tätigkeiten, die im Sitzen ausgeführt werden, findet sich beim Fernsehen die niedrigste metabolische Rate. Ersetzt man lediglich 30 Minuten der Zeit, die man sitzt, durch eine moderate bis verstärkte Aktivität, kann die Insulin-Sensitivität bis zu 15 Prozent verbessert werden.
Auch übermäßiger Alkoholkonsum stellt einen Risikofaktor für die Entwicklung eines Typ 2-Diabetes dar. Bei einem Alkoholkonsum von mehr als 63 Gramm pro Tag findet sich eine positive Korrelation mit dem Risiko für Diabetes mellitus. Des Weiteren weisen Raucher ein erhöhtes Risiko auf, an Diabetes mellitus zu erkranken. Studien zufolge erhöhen 20 Zigaretten pro Tag das Risiko für Diabetes um 61 Prozent; weniger als 20 Zigaretten pro Tag bedeuten ein um 29 Prozent höheres Risiko. Da Nikotin eine Insulin-sensitive Substanz ist, besteht auch beim Einsatz von Nikotin-Patches ein erhöhtes Risiko. Zusätzlich kann Nikotin bei den Betazellen im Pankreas zu Apoptose führen und insgesamt zu einer Reduktion der Masse an Betazellen führen. Untersuchungen an normalgewichtigen Rauchern haben gezeigt, dass sie mehr Bauchfett aufweisen als Nichtraucher, was wiederum einen Risikofaktor für Diabetes mellitus und Prädiabetes darstellt. Häufig überlappen sich die Fälle mit Diabetes mellitus und Hypertonie.
Da beide Erkrankungen eine ähnliche oder teilweise gleiche Ätiologie und Erkrankungsmechanismen aufweisen, sind Ursache und Folgen nur schwer zu analysieren. „Bezüglich eines erhöhten Risikos für kardiovaskuläre Erkrankungen, welche mit Prädiabetes assoziiert sind, muss man jedoch auch den Einfluss der normalerweise assoziierten Risikofaktoren wie Hypertonie und Hyperlipidämie beziehungsweise Dyslipidämie bedenken“, sagt Ludvik. Somit sind Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren und/oder manifesten kardiovaskulären Erkrankungen jene Gruppe, die ein erhöhtes Risiko für Pr.diabetes haben und dementsprechend gescreent werden sollten. Schon bei Personen mit Prädiabetes finden sich deutlich mehr Plaques in den Gefäßen. Auch ist die durchschnittliche Intima-Media-Dicke signifikant höher als bei Patienten mit normalen Glukosewerten. Bei echokardiographischen Untersuchungen finden sich bei Patienten mit Prädiabetes signifikant häufiger frühe Zeichen einer diastolischen Dysfunktion. Auch eine reduzierte Herzratenvariabilität und eine um das Dreifache erhöhte Prävalenz für erektile Dysfunktion bei Männern wurde im Zusammenhang mit Prädiabetes beschrieben. Somit kann man davon ausgehen, dass Menschen mit Pr.diabetes bereits Sch.den in Endorganen wie Augen, Nieren, Blutgefäßen und Herz aufweisen können. Frühe Stadien einer Nephropathie und einer chronischen Nierenerkrankung mit Albuminurie finden sich bei Prädiabetikern ebenso wie Neuropathien. Vaskuläre Veränderungen im Bereich der Retina dürften ebenfalls frühzeitig entstehen; die Datenlage dafür ist aber bisher nicht einheitlich und variiert ja nach Untersuchungsmethode. Abgesehen von kardiovaskulären Risikofaktoren gelten als weitere Risikofaktoren Hypogonadismus, eine nicht-alkoholische Fettlebererkrankung und Acanthosis nigricans.
Risiko steigt ab 45. Lebensjahr
Alter, Geschlecht und Herkunft spielen ebenfalls eine Rolle bei der Entstehung von Diabetes mellitus. Das Risiko, Prädiabetes zu entwickeln, steigt ab dem 45. Lebensjahr deutlich an. Die höchste Prävalenz findet sich in der Altersgruppe der 65 bis 74-jährigen. Pathophysiologisch lässt sich diese Tatsache am besten durch die mit zunehmendem Alter abnehmende Insulinsensitivität erklären. Zusätzlich verändern sich die Betazellen und produzieren weniger Insulin, wenn der Mensch älter wird. In Bezug auf das Geschlecht liegt bei Frauen eher eine gestörte Glukosetoleranz vor, während bei Männern die erhöhte Nüchtern-Glukose überwiegt. Grundsätzlich sind mehr Männer – vor allem in jüngerem Alter und bei niedrigerem BMI – an Diabetes mellitus erkrankt als Frauen. Die Ursache für diese Imbalance ist noch nicht vollständig geklärt. Bei Frauen finden sich aber im Vergleich erhöhte Inflammationsparameter, ungünstigere Veränderungen im Gerinnungssystem und höhere Blutdruckwerte sowohl bei Prädiabetes als auch bei Diabetes mellitus. Die Körperfettverteilung dürfte ebenfalls eine Rolle spielen, da Männer eher höhere Anteile von viszeralem Fett und Leberfett verzeichnen als Frauen mit gleichem BMI. Dagegen entwickeln Frauen mit Gestationsdiabetes in ihrer Anamnese fast doppelt so häufig einen manifesten Diabetes mellitus wie Frauen mit vergleichbaren Werten in Bezug auf Insulinresistenz, Körpergewicht und Glukosetoleranz ohne Schwangerschaftsdiabetes. Daher sollte bei Frauen nach einem Gestationsdiabetes ein Diabetes-Screening in dreijährigen Abständen erfolgen. Auch das Polyzystische Ovarialsyndrom stellt einen geschlechtsspezifischen Risikofaktor für Prädiabetes und Diabetes mellitus dar.
Unabhängig vom Geschlecht spielt auch die Ethnizität eine bedeutende Rolle. Menschen mit nicht-kaukasischer Herkunft haben ein erhöhtes Risiko, einen Diabetes mellitus zu entwickeln. Die Familienanamnese vor allem bei Verwandten ersten Grades kann wesentliche Informationen bezüglich einer Risikoabschätzung liefern, da Menschen, deren Eltern an Diabetes leiden, ein sechsfach erhöhtes Risiko haben, ebenfalls an Diabetes mellitus zu erkranken. Mehr als 40 Gene wie zum Beispiel CAPN10 und ACRP30 konnten bisher in diesem Zusammenhang als verantwortlich identifiziert werden, aber auch Genregionen wie PPARG und KCNJ11 sind mit dem Auftreten von Diabetes verlinkt. Grundsätzlich reversibel Prädiabetes ist ein grundsätzlich reversibler Zustand, deshalb sollten spätestens dann Maßnahmen ergriffen werden, wenn die Diagnose gestellt ist. Beide Experten empfehlen jährliche Kontrollen für Patienten mit Pr.diabetes im Hinblick auf ihre Risikofaktoren und m.gliche Spätfolgen. „Eine Lebensstilmodifikation mit Reduktion eines zumeist bestehenden Übergewichts und Umstellung der Ernährung im Sinne einer mediterranen Ernährungsform allerdings mit komplexen Kohlenhydraten sowie vermehrte körperliche Aktivität im Alltag und mittels Sport sind die wichtigsten Maßnahmen“, betont Ludvik. Die physische Aktivierung verbessert die Insulinsensitivität durch die Oxidation von freien Fettsäuren, führt zur Verbesserung der mitochondrialen Funktion im Skelettmuskel und reduziert die Lipotoxizität im Skelettmuskel und der Leber. Zusätzlich wird der Serumgehalt von Adiponectin angehoben und die Aufnahme von Glukose in den Muskelzellen erhöht. Hoppichler verweist auf eine Reihe großer Diabetes-Präventionsstudien, in denen die Effektivität von Lebensstilmaßnahmen zur Prävention der Manifestation eines Typ 2-Diabetes bestätigt wurde. „In der Diabetes Prevention Study und im Diabetes Prevention Program wurde durch Lebensstilintervention, aber auch medikamentöse Maßnahmen eine Reduktion der Diabetes-Manifestation erreicht“, so Hoppichler. Die Lebensstilmodifikationen haben sich vor allem bei Frauen und älteren Menschen als effektiv erwiesen.
Medikamente gegen Progression
Um eine Progression von Prädiabetes zu einem Typ 2-Diabetes zu verhindern, können auch Medikamente eingesetzt werden. „Es gibt derzeit keine medikamentöse Zulassung zur Behandlung des Prädiabetes, obwohl es gute Daten für Metformin und Glitazone gibt“, merkt Ludvik an. Metformin wird seit langer Zeit verwendet, um Diabetes mellitus zu behandeln. Es hat zusätzlich einen positiven Effekt auf den BMI, die Lipidwerte und hat sich als sicher im Umgang erwiesen ohne schwere Nebenwirkungen. Glitazone erwiesen sich ebenfalls als wirksam durch eine Verbesserung der Insulinsensitivität und Beibehaltung der Betazell-Funktion. Allerdings besteht bei der Einnahme von Glitazone ein größeres Risiko für eine Gewichtszunahme, ein erhöhtes Risiko für Herzversagen und vermehrte Ödembildung. „Zu den in den Diabetes-Pr.ventionsstudien eingesetzten Medikamenten zählen vor allem Metformin, Pioglitazon und Orlistat,“ fasst Hoppichler zusammen. Bei Orlistat handelt es sich um einen gastrointestinalen Lipase-Inhibitor, der in der Lage ist, die Absorption von Fett bis nahezu 30 Prozent zu reduzieren. Ludvik verweist darauf, dass es derzeit keine medikament.se Zulassung zur Behandlung von Pr.diabetes gibt, obwohl die Daten für Metformin und Glitazone gut sind. Trotzdem sollten Internisten bei ausgew.hlten Patienten mit kardiovaskul.ren Erkrankungen und Pr.diabetes unter regelmäßigen Kontrollen den Einsatz von Metformin in Erwägung ziehen. „Überaus erfolgreich ist die Diabetes-Remission nach bariatrischer Chirurgie“, beschreibt Hoppichler eine weitere Therapieoption bei adipösen Patienten mit Pr.diabetes und Diabetes mellitus. Zusätzlich zum erwünschten Gewichtsverlust reduziert sich nach einer bariatrischen Operation die Inzidenz für Typ 2-Diabetes und bei Patienten mit erhöhten Blutglukosewerten auch das Risiko für kardiovaskul.re Erkrankungen. Nach bariatrischen Operationen konnte eine Risikoreduktion für das Entstehen eines Diabetes mellitus von bis zu 75 Prozent verzeichnet werden. Hoppichler abschließend: „Eine Veränderung des Lebensstils reduziert das Diabetesrisiko um 39 Prozent. Die Reduktion durch den Einsatz von Medikamenten liegt bei rund 36 Prozent“.
© Österreichische Ärztezeitung Nr. 7 / 10.04.2020