Sta­tin­un­ver­träg­lich­keit: Fin­ger­spit­zen­ge­fühl gefragt

Februar 2020 | Medi­zin

Sta­tine zäh­len bei Pati­en­ten mit kar­dio­vasku­lä­ren Erkran­kun­gen zu den am häu­figs­ten ver­ord­ne­ten Medi­ka­men­ten. Bis zu ein Drit­tel der Behan­del­ten ent­wi­ckelt unter einer The­ra­pie jedoch Beschwer­den. Der Wech­sel zu einem ande­ren Prä­pa­rat kann Abhilfe schaf­fen: Denn wer ein bestimm­tes Sta­tin nicht ver­trägt, ver­trägt ein ande­res oft gut.
Irene Mle­kusch

Neu­es­ten Erkennt­nis­sen zufolge ist in der Reten­tion von LDL und ande­ren Apo B‑enthaltenden Lipo­pro­te­inen in die Gefäß­wand eine der Schlüs­sel­rol­len für die Ent­ste­hung der Arte­rio­skle­rose zu sehen. Daher gilt: Je nied­ri­ger der erreichte LDL-Cho­­le­s­te­­rin-Wert ist, umso nied­ri­ger ist das Risiko für künf­tige kar­dio­vasku­läre Ereig­nisse. Sta­tine sind als Hydroxy-methyl­­glutaryl-CoA-Redukta­­se­he­m­­mer in der Lage, wir­kungs­voll in die Cho­­le­s­te­­rin-Bio­­­syn­­­these ein­zu­grei­fen. Der Vor­teil von Sta­ti­nen liegt aber nicht allein in der Lipid­sen­kung, son­dern in einer Viel­zahl von anti­in­flamma­to­ri­schen, anti­throm­bo­ti­schen, anti­oxi­da­ti­ven und antia­po­pto­ti­schen Effekte wie bei­spiels­weise in der Plaque­sta­bi­li­sie­rung oder der Umkehr der endo­the­lia­len Dysfunktion. 

Obwohl Sta­tine sehr gut unter­sucht sind und als sicher gel­ten, äußert etwa bis zu ein Drit­tel der Behan­del­ten Beschwer­den im Zusam­men­hang mit der Ein­nahme; im ungüns­tigs­ten Fall been­den sie die Ein­nahme. Die ver­rin­gerte Ein­nahme von Sta­ti­nen wie­derum ist linear mit einer erhöh­ten Sterb­lich­keit asso­zi­iert. Da sich die ver­schie­de­nen Sta­tine in ihrer Absorp­tion, Bio­ver­füg­bar­keit, Plas­ma­pro­te­in­bin­dung, Aus­schei­dung und ihrer Lipo­phi­li­tät unter­schei­den, haben sie auch ein unter­schied­li­ches Poten­tial zur Lipid­sen­kung einer­seits und zum Auf­tre­ten von Neben­wir­kun­gen ande­rer­seits. „Wer ein bestimm­tes Sta­tin nicht ver­trägt, ver­trägt oft ein ande­res gut“, sagt Univ. Prof. Tho­mas Wascher von der 1. Medi­zi­ni­schen Abtei­lung im Hanusch Kran­ken­haus in Wien. 

Die häu­figste kli­nisch rele­vante Neben­wir­kung von Sta­ti­nen sind Mus­kel­be­schwer­den. Die soge­nann­ten Sta­­tin-Asso­­zi­ier­­ten Mus­kel­sym­ptome (SAMS) äußern sich in Form von Myal­gien, Myo­pa­thien und Myo­si­tis. Diese Sym­ptome sind hete­ro­gen, gehen mit einer deut­li­chen Ein­schrän­kung der Lebens­qua­li­tät und unter Umstän­den einer Erhö­hung der CK ein­her. Die schwerste Form der mus­ku­lä­ren Neben­wir­kun­gen der Sta­tin­the­ra­pie stellt die Rhab­do­myo­lyse dar; diese tritt aber mit 0,1 Pro­zent der Pati­en­ten sel­ten auf. Die Rhab­do­myo­lyse zeigt sich durch starke Mus­kel­schmer­zen und Mus­kel­ne­kro­sen mit Myo­glo­bin­urie sowie einem CK-Anstieg von bis >40 ULN. „Es besteht aku­ter Behand­lungs­be­darf“, ver­deut­licht Assoz. Prof. Harald Sou­rij von der Kli­ni­schen Abtei­lung für Endo­kri­no­lo­gie und Dia­be­to­lo­gie der Uni­ver­si­täts­kli­nik für Innere Medi­zin in Graz. In wei­te­rer Folge kann die Rhab­do­myo­lyse zum aku­ten Nie­ren­ver­sa­gen und zum Tod füh­ren. Die Sta­tin­the­ra­pie muss bei die­sen Pati­en­ten sofort been­det und darf auch spä­ter nicht wie­der auf­ge­nom­men wer­den, um das Risiko für einen Rück­fall zu ver­hin­dern. Um die renale Aus­schei­dung von Myo­glo­bin zu för­dern und ein Nie­ren­ver­sa­gen zu ver­hin­dern, soll­ten die Betrof­fe­nen mög­lichst viel Flüs­sig­keit zu sich neh­men. Große kli­ni­sche Stu­dien haben gezeigt, dass sich schwere Fälle von Rhab­do­myo­lyse mit aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen eher bei Pati­en­ten mit zusätz­li­chen Risi­ko­fak­to­ren fin­den. Vor allem gefähr­det schei­nen Per­so­nen, die Sta­tine in Kom­bi­na­tion mit Cyclo­s­po­rin, Gemfi­bro­zil oder Pro­teas­ein­hi­bi­to­ren ein­neh­men. Ver­ein­zelte Fälle von Rhab­do­myo­lyse wur­den bei gleich­zei­ti­ger Ein­nahme von Sta­ti­nen mit Nia­cin, Makro­li­den, Digoxin, Azo­l­an­ti­my­ko­tika oder War­fa­rin beschrieben. 

Wascher emp­fiehlt, zwi­schen Myal­gien mit und ohne bio­che­mi­schen Neben­wir­kun­gen zu unter­schei­den, da viele Pati­en­ten auch ohne CK-Anstieg an deut­li­chen Mus­kel­schmer­zen lei­den, die ernst genom­men wer­den müs­sen. Dies betrifft etwa zehn bis 15 Pro­zent der Pati­en­ten unter Sta­­tin-The­ra­­pie. Sou­rij führt die höhere Häu­fig­keit für SAMS in Beob­ach­tungs­stu­dien im Ver­gleich zu Pla­cebo-kon­­trol­­lier­­ten Stu­dien auf den Nocebo-Effekt zurück, da einige Pati­en­ten Sta­ti­nen gegen­über eine nega­tive Erwar­tungs­hal­tung auf­wei­sen. „Manch­mal tre­ten aty­pi­sche Beschwer­den auf, nach­dem die Pati­en­ten den Bei­pack­text gele­sen haben“, gibt Wascher zu beden­ken. Und wei­ter: „Beginnt man mit einer nied­ri­gen Dosis, sind Sta­tine oft bes­ser verträglich.“ 

Die Patho­phy­sio­lo­gie von SAMS ist nicht voll­stän­dig geklärt. Gene­ti­sche Unter­su­chun­gen konn­ten eine starke Asso­zia­tion zwi­schen Poly­mor­phis­men im SLCO1B1-Gen und SAMS vor allem unter Sim­va­s­ta­tin und weni­ger aus­ge­prägt unter Ator­va­s­ta­tin auf­de­cken. Hete­ro­zy­gote Trä­ger haben ein 4,5‑fach erhöh­tes Risiko und homo­zy­gote Trä­ger ein 17-fach erhöh­tes Risiko für Mus­kel­be­schwer­den unter Sim­va­s­ta­tin. Auch Varia­tio­nen des Cyto­chrom P450 Gens wie CYP3A4, CYP3A5 und der CYP2D6 Phä­no­typ schei­nen für Pati­en­ten, die mit Sim­va­s­ta­tin behan­delt wer­den, eine Rolle zu spie­len in Bezug auf das Aus­maß der Lipid­sen­kung und die Ver­träg­lich­keit. Abge­se­hen von einer Viel­zahl von Mecha­nis­men auf mole­ku­la­rer Ebene, die dis­ku­tiert wer­den, hat sich eine Reihe kli­ni­scher und kon­sti­tu­tio­nel­ler Risi­ko­fak­to­ren her­aus­kris­tal­li­siert. Sou­rij beschreibt eine Prä­dis­po­si­tion bei Pati­en­ten, die älter als 75 bis 80 Jahre sind, an aku­ten Infek­tio­nen, unbe­han­del­ter Hypo­thy­reose oder vor­be­stehen­den neu­ro­mus­ku­lä­ren Erkran­kun­gen lei­den. Wei­tere Risi­ko­fak­to­ren stel­len das weib­li­che Geschlecht, ein nied­ri­ger BMI, asia­ti­sche Abstam­mung, ein­ge­schränkte Nie­­ren- und/​oder Leber­funk­tion, Trans­plan­ta­tio­nen, Trau­mata, HIV, Dia­be­tes mel­li­tus, aus­ge­präg­ter Vit­a­min-D-Man­­gel, hohe kör­per­li­che Akti­vi­tät wie Aus­dau­er­sport oder Kraft­trai­ning, Alko­hol­ab­usus und über­mä­ßi­ger Genuss von Grape­fruit­saft oder Cran­ber­ries, da diese die Aus­schüt­tung von intes­ti­na­lem CYP3A4 hemmen. 

Des Wei­te­ren steigt das Risiko für SAMS bei der gleich­zei­ti­gen Ein­nahme von Medi­ka­men­ten, die CYP3A4 oder SLCO1B1 inhi­bi­tie­ren. Dazu gehö­ren Cyclo­s­po­rin, Makro­­lid-Anti­­bio­­­tika, Anti­my­ko­tika, Kal­zi­um­ka­nal­blo­cker, Amio­daron, HIV- und HCV-Pro­­­teas­ein­hi­­bi­­to­­ren, Fibrate, War­fa­rin, Nia­cin, Fusid­in­säure oder Col­chi­cin. Das Poten­tial, Mus­kel­be­schwer­den zu ver­ur­sa­chen, vari­iert unter den ver­schie­de­nen Sta­ti­nen. Das geringste Risiko besteht bei Flu­va­s­ta­tin, Pra­va­sta­tin und Pita­va­sta­tin, da diese Sta­tine nicht über CYP3A4 meta­bo­li­siert wer­den. Umge­kehrt ist das Risiko für SAMS bei der Ein­nahme von Lova­s­ta­tin, Sim­va­s­ta­tin und Ator­va­s­ta­tin erhöht. Zusätz­lich steigt das Risiko für SAMS mit höhe­ren Sta­­tin-Dosie­­run­­­gen expo­nen­ti­ell an. In kli­ni­schen Stu­dien konnte gezeigt wer­den, dass die Inzi­denz für Myo­si­tis unter Sim­va­s­ta­tin 20 mg/​d bei 0,02 Pro­zent liegt und bei 40 mg täg­lich auf 0,07 Pro­zent und bei der Ein­nahme von 80 mg pro Tag sogar auf 0,3 Pro­zent ansteigt. Sou­rij dazu: „Sim­va­s­ta­tin sollte in einer Dosis von 80 mg nicht gege­ben wer­den.“ Wascher sieht in Rosuva­s­ta­tin das all­ge­mein am bes­ten ver­träg­li­che Statin. 

Pro­xi­male sym­me­tri­sche Schmerzen

Als Hin­weis für SAMS sieht Sou­rij pro­xi­male sym­me­tri­sche Schmer­zen in zeit­li­cher Nähe nach der The­ra­pie­ein­lei­tung der Sta­tine. Die Mus­keln kön­nen sich schwach anfüh­len, wie bei einem Mus­kel­ka­ter oder wer­den als steif beschrie­ben; auch funk­tio­nelle Ein­schrän­kun­gen, Krämpfe und Seh­nen­schmer­zen sind mög­lich. „Bei Mus­kel­be­schwer­den und CK-Erhö­hun­­­gen bis zu vier­fach ULN sollte auch nach ande­ren Ursa­chen für die Sym­ptome gesucht wer­den“, sagt Sou­rij. Die Erhö­hung der CK ist weder sen­si­tiv noch spe­zi­fisch für SAMS. Beide Exper­ten raten – in Abhän­gig­keit vom Lei­dens­druck des Pati­en­ten -, die Sta­tin­the­ra­pie abzu­set­zen und abzu­war­ten. Für SAMS spricht, dass der CK-Anstieg inner­halb von weni­gen Wochen nach Been­di­gung der Sta­ti­n­e­in­nahme wie­der abfällt und sowohl die Sym­ptome als auch der CK-Wert wie­der stei­gen, sobald die The­ra­pie fort­ge­setzt wird. Ande­rer­seits kann eine bereits bestehende asym­pto­ma­ti­sche oder sub­kli­ni­sche Myo­pa­thie ande­rer Genese durch die Ein­nahme von Sta­ti­nen demas­kiert wer­den. In die­sem Fall bes­sern sich weder die CK-Erhö­hung noch die Sym­pto­ma­tik. Ein EMG kann bei die­sen Pati­en­ten dif­fe­ren­ti­al­dia­gnos­tisch wei­ter­füh­rend sein. Wascher ver­wen­det zur Abschät­zung von SAMS den Kri­te­ri­en­ka­ta­log nach Rosen­son, der die Dia­gnose nach einem Punk­te­schema in unwahr­schein­lich, mög­lich und wahr­schein­lich einteilt. 

Sta­­tin-Into­­le­ranz sehr selten

Ganz gene­rell ist ein Groß­teil der Mus­kel­be­schwer­den von Pati­en­ten unter Sta­tin­the­ra­pie nicht Sta­­tin-asso­­zi­iert. Mehr als 90 Pro­zent der Pati­en­ten, die an SAMS lei­den, sind nach Anpas­sung der Sta­tin­the­ra­pie durch Ände­rung des Sta­­tin-Prä­­pa­­rats, der Dosie­rung oder Ein­nah­me­fre­quenz wie­der in der Lage, lang­fris­tig Sta­tine ein­zu­neh­men. Somit blei­ben ledig­lich drei bis fünf Pro­zent der Pati­en­ten, die tat­säch­lich an einer Sta­­tin-Into­­le­ranz lei­den. Wascher selbst berich­tet, dass er in der Schwer­punkt­am­bu­lanz am häu­figs­ten unspe­zi­fi­sche Neben­wir­kun­gen sieht: „Die Pati­en­ten füh­len sich ein­fach nicht wohl, soll­ten auf jeden Fall ernst genom­men und gemein­sam nach einer Lösung für das Pro­blem gesucht wer­den.“ Nach dem Abset­zen sollte die Re-Expo­­si­­tion vor­sich­tig mit einer gerin­ge­ren Dosis erfol­gen. Aus psy­cho­lo­gi­schen Grün­den kann der Switch auf ein ande­res Sta­tin hilf­reich sein. „Manch­mal blei­ben die Beschwer­den bestehen und der Pati­ent ist bereit, das Sta­tin zu akzep­tie­ren“, erklärt Wascher. Wich­tig sei es jeden­falls, sich zusam­men mit dem Pati­en­ten an die höchste ver­träg­li­che Sta­t­in­do­sis her­an­zu­ar­bei­ten bezie­hungs­weise fest­zu­stel­len, was der Pati­ent wil­lens ist, zu vertragen. 

Grund­sätz­lich soll­ten Sta­tine täg­lich ein­ge­nom­men wer­den, da diese Form der Medi­ka­tion am bes­ten unter­sucht wurde. Um die Akzep­tanz eines Sta­tins zu ver­bes­sern, kann alter­na­tiv auch eine Ein­nahme nur jeden zwei­ten Tag oder sel­te­ner ver­ein­bart wer­den. Auf­grund der län­ge­ren Halb­werts­zeit eig­nen sich dafür Ator­va­s­ta­tin und Rosuva­s­ta­tin. Trotz­dem ist bei län­ge­ren Ein­­nahme-Inter­­val­­len unter Umstän­den ein ungüns­ti­ger Ein­fluss auf die Ein­nah­me­treue gege­ben. Wascher beschreibt die­sen Pro­zess als auf­wen­dige auf psy­chi­scher Ebene statt­fin­dende Inter­ak­tion mit dem Pati­en­ten, die abso­lut not­wen­dig ist: „Jede Sta­t­in­do­sis ist vor allem für Risi­ko­pa­ti­en­ten wich­tig, da sie die Grund­lage für spä­tere Kom­bi­na­ti­ons­the­ra­pien mit zum Bei­spiel PCSK-9-Hem­­mern darstellen.“ 

Inner­halb der ers­ten drei Monate einer Sta­tin­the­ra­pie kann es bei 0,5 bis zwei Pro­zent der Behan­del­ten zu einem Anstieg der Lebe­ren­zyme kom­men. „Kli­nisch rele­vant ist ein Anstieg der ALT um mehr als das Drei­fa­che ULN“, bestä­tigt Sou­rij. Diese Neben­wir­kun­gen fin­den sich vor allem bei poten­te­ren Sta­ti­nen und Sta­tin­ga­ben in höhe­ren Dosen. Obwohl eine Pro­gres­sion bis zum Leber­ver­sa­gen über­aus sel­ten ist, emp­fiehlt es sich, bei kli­nisch rele­van­ten Erhö­hun­gen der Lebe­ren­zyme das Sta­tin zu wech­seln oder die Dosis zu reduzieren. 

Sta­tine dürf­ten mit einer gerin­gen Häu­fig­keit zu Pro­te­in­urien füh­ren; dies betrifft vor allem Behand­lun­gen mit Rosuva­s­ta­tin und Sim­va­s­ta­tin in höhe­ren Dosie­run­gen. Für Rosuva­s­ta­tin in einer Dosis von 80 mg pro Tag wurde eine Pro­te­in­urie bei zwölf Pro­zent der Pati­en­ten erho­ben. In kli­ni­schen Stu­dien war die Häu­fig­keit eine Pro­te­in­urie zu ent­wi­ckeln im All­ge­mei­nen nied­rig und in den meis­ten Fäl­len nicht höher als für Placebo. 

Dia­­be­­tes-Risiko erhöht 

Die The­ra­pie mit Sta­ti­nen geht mit einem erhö­ten Risiko, an Dia­be­tes mel­li­tus zu erkran­ken, ein­her. Die­ser Effekt stellt sich eben­falls dosis­ab­hän­gig und vor allem bei hoch­po­ten­ten Sta­ti­nen dar. Wei­tere prä­dis­po­nie­rende Fak­to­ren sind ein höhe­res Alter, Über­ge­wicht, Insu­lin­re­sis­tenz und eine gene­tisch bedingte Reduk­tion der Hydro­­xy­­me­­thyl­­glutaryl-CoA-Reduktase Akti­vi­tät. Ins­ge­samt aber stellt das gerin­gere Risiko für ein kar­dio­vasku­lä­res Ereig­nis bei Hoch­ri­si­ko­pa­ti­en­ten unter Sta­tin­the­ra­pie einen höhe­ren Nut­zen dar und wiegt somit die gering­fü­gig erhöhte Wahr­schein­lich­keit auf, an Dia­be­tes mel­li­tus zu erkranken. 

Wird der LDL-Ziel­­wert mit der höchs­ten tole­rier­ten Dosis an Sta­ti­nen nicht erreicht, bedarf es vor allem bei Hoch­ri­si­ko­pa­ti­en­ten einer Kom­bi­na­ti­ons­the­ra­pie mit wei­te­ren Lipid­sen­kern. „Beim LDL-Cho­­le­s­te­­rin bleibt das Sta­tin das Rück­grat der The­ra­pie und jede wei­tere Medi­ka­tion ist als Ergän­zung zu sehen, um den Pati­en­ten so nahe wie mög­lich an sei­nen Ziel­wert zu brin­gen“, so Wascher. Sou­rij führt als Sub­stan­zen für die Kom­bi­na­ti­ons­the­ra­pie Eze­timib, Gal­­len­­säure-bin­­dende Ionen­aus­tau­scher wie Cole­se­ve­lam und die PCSK9-Inhi­­bi­­to­­ren an. „Die Ernäh­rung spielt zwar eben­falls eine Rolle. Aber mit einer gesun­den Ernäh­rungs­weise lässt sich in Abhän­gig­keit vom ursprüng­li­chen Lebens­stil eine LDL-Redu­k­­tion von maximal 15 bis 20 Pro­zent errei­chen“, betont Wascher. Ergän­zend zur Cho­­le­s­te­­rin-Sen­­kung wird der Ein­satz von Nut­ra­zeu­tika wie rotem Hefe­r­eis, Phy­toste­ro­len und Omega-3-Fet­t­­säu­­ren dis­ku­tiert. Ein wei­te­rer Wirk­stoff, der das LDL-Cho­­le­s­te­­rin signi­fi­kant redu­zie­ren kann, ist Bempe­do­in­säure. In Phase III-Stu­­dien stellte sich der Wirk­stoff als gut ver­träg­lich dar, wobei als Mono­the­ra­pie eine LDL-Redu­k­­tion um circa 30 Pro­zent und in Kom­bi­na­ti­ons­the­ra­pie mit Eze­timib an die 50 Pro­zent zu erwar­ten ist. ◉ 

© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 3 /​10.02.2020