COVID-19: Imp­stoff – Zurück­hal­tende Prognosen

10.05.2020 | Coronavirus, Medizin


Die Tat­sa­che, dass die natür­li­che Infek­tion mög­li­cher­weise keine lang dau­ernde Immu­ni­tät oder gar keine belast­bare Immu­ni­tät hin­ter­lässt, ist eine der gro­ßen Her­aus­for­de­run­gen bei der Ent­wick­lung eines COVID-19-Impf­stoffs. Exper­ten beur­tei­len ein ver­kürz­tes Zulas­sungs­ver­fah­ren als schwie­rig – dau­ert die Ent­wick­lung eines Impf­stoffs doch nor­ma­ler­weise rund zwölf Jahre.

Laura Scher­ber

Die Impf­stoff­ent­wick­lung braucht Zeit, weil sie ein­fach bestimmte Kri­te­rien erfül­len muss“, betont Univ. Prof. Ursula Wie­der­mann-Schmidt vom Zen­trum für Patho­phy­sio­lo­gie, Infek­tio­lo­gie und Immu­no­lo­gie der Medi­zi­ni­schen Uni­ver­si­tät Wien. Im Nor­mal­fall rech­net man mit einem Zeit­raum von etwa zwölf Jah­ren von der Ent­wick­lung im Labor bis hin zur Zulas­sung. Schließ­lich dau­ern allein die Pha­sen der Sub­stanz­ent­wick­lung und der prä­kli­ni­schen Stu­dien in der Regel sechs bis sie­ben Jahre. Konnte ein Impf­stoff­kan­di­dat in den prä­kli­ni­schen Tier­ver­su­chen gute Ergeb­nisse lie­fern, wird in den kli­ni­schen Pha­sen die Sicher­heit (Phase I‑Studie), die Immu­no­ge­ni­tät inklu­sive Dosis-Unter­su­chung (Phase II-Stu­die) und die Wirk­sam­keit (Phase III-Stu­die) über­prüft. Der Vor­teil von COVID-19 ist der Pro­fes­so­rin für Vak­zi­no­lo­gie zufolge, dass ver­schie­dene Struk­tu­ren und Kon­strukte vor­han­den sind, die im Zuge der ver­wand­ten Corona-Viren SARS‑1 und MERS ent­wi­ckelt wur­den und auf denen man jetzt auf­bauen kann. So stan­den bereits inner­halb weni­ger Monate ver­schie­dene Kan­di­da­ten zur Ver­fü­gung, von denen sich einige mitt­ler­weile in den ers­ten Phase I‑Studien befin­den. Zwei Tech­no­lo­gien sind in der COVID-19-Impf­stoff­ent­wick­lung am wei­tes­ten fort­ge­schrit­ten: Ade­no­vi­ren- und RNA-Impf­stoffe. Bei der soge­nann­ten Vek­to­ren­tech­no­lo­gie wer­den Adeno-Viren (meis­tens von Schim­pan­sen) ver­wen­det, die zwar zu einer Infek­tion füh­ren, für den Men­schen aber nicht patho­gen sind. 

„In die­sen Schim­pan­sen-Adeno-Virus baut man gene­ti­sches Mate­rial ein, das für bestimmte Anti­gene des neuen Corona-Virus kodiert“, erklärt Univ. Prof. Her­wig Kol­la­ritsch, Fach­arzt für Spe­zi­fi­sche Pro­phy­laxe und Tro­pen­me­di­zin in Wien. Da die­ser neue Vek­tor dadurch für unser Immun­sys­tem wie ein Corona-Virus aus­sieht, bil­det der mensch­li­che Orga­nis­mus Anti­kör­per. Ein zwei­ter viel­ver­spre­chen­der Ansatz ist die Ent­wick­lung eines RNA-Impf­stof­fes. Dabei wird gene­ti­sches Mate­rial des Virus direkt in kör­per­ei­gene Zel­len ein­ge­bracht, sodass der Orga­nis­mus das Anti­gen dar­auf­hin selbst pro­du­ziert und in der Folge auch ent­spre­chende Anti­kör­per. „Ein RNA-Impf­stoff hat den wesent­li­chen Vor­teil, dass er grund­sätz­lich voll­syn­the­tisch her­stell­bar und dadurch bil­lig, nahezu unbe­grenzt und schnell pro­du­zier­bar ist“, weiß Kol­la­ritsch. Ver­gli­chen damit ist die Her­stel­lung von Vek­to­ren-Impf­stof­fen viel kom­pli­zier­ter, da sie erst gezüch­tet wer­den müs­sen. „Der ein­zige Nach­teil von RNA-Impf­stof­fen ist, dass es auf der Basis von DNA- und RNA-Vak­zi­nen bis­her noch kein ein­zi­ges lizen­zier­tes Pro­dukt gibt“, wirft Wie­der­mann-Schmidt ein. Zwar gibt es einige Ansätze bei Krebs-Vak­zi­nen, zu denen auch kli­ni­sche Stu­dien lau­fen, jedoch kann man bei die­ser Gruppe neu­ar­ti­ger Impf­stoffe auf keine frü­he­ren Erfah­rungs­werte zurück­grei­fen. Neben den RNA- und Ade­no­vi­rus-Impf­stof­fen wer­den der­zeit gegen COVID-19 auch Pro­tein- und Adju­van­tien-Impf­stoffe ent­wi­ckelt, die gerade die Immun­ant­wort in den Risi­ko­grup­pen ver­stär­ken sollen.

Auch wenn die Pha­sen der Sub­stanz­ent­wick­lung und der prä­kli­ni­schen Ver­su­che im aktu­el­len Fall durch die vor­han­de­nen Impf­stoff-Platt­for­men ver­kürzt wer­den konn­ten, sind rea­lis­ti­sche Pro­gno­sen über die Dauer bis zur Zulas­sung eines poten­ti­el­len COVID-19-Impf­stoffs nicht mög­lich. Die Über­prü­fung der Sicher­heit, Immu­no­ge­ni­tät und Wirk­sam­keit ist wie bei jedem ande­ren Impf­stoff unab­ding­bar. „Zulas­sungs­ver­fah­ren kön­nen dann beschleu­nigt wer­den, wenn man auf einem bereits lizen­zier­ten Pro­dukt auf­baut wie zum Bei­spiel bei Influ­enza-Impf­stof­fen“, erklärt Wie­der­mann-Schmidt. Dies ist aber bei COVID-19 nicht der Fall, wes­halb die Exper­tin ein ver­kürz­tes Zulas­sungs­ver­fah­ren für eher unwahr­schein­lich hält. Beim pan­de­mi­schen Influ­enza-Impf­stoff habe es außer­dem auf­grund des ver­kürz­ten Zulas­sungs­ver­fah­rens Schwie­rig­kei­ten mit der Com­pli­ance der Pro­ban­den – vor allem bei Kin­dern – gege­ben. Kol­la­ritsch hält es hin­ge­gen für mög­lich, dass die Stu­dien im Rah­men einer vor­läu­fi­gen Zulas­sung des Impf­stof­fes mög­li­cher­weise par­al­lel gehand­habt wer­den. Am Ende stelle sich aller­dings die Frage, wel­che Ziel­po­pu­la­tion man errei­chen möchte, so Wie­der­mann-Schmidt. So kann man sich zum einen auf die Risi­ko­grup­pen kon­zen­trie­ren oder zum ande­ren auf die Per­so­nen, die beson­ders für die Wei­ter­tra­gung der Erkran­kung ver­ant­wort­lich sind, was bei COVID-19 noch nicht ein­deu­tig geklärt ist.Hinzu kom­men bestimmte Unsi­cher­hei­ten, die mit der Ent­wick­lung des COVID-19-Impf­stoffs ein­her­ge­hen und zu über­win­den sind. So muss der Impf­stoff beson­ders für Risi­ko­grup­pen gut wirk­sam sein, bei denen es sich meis­tens um ältere Men­schen han­delt, die eine nicht mehr dem Nor­mal­fall ent­spre­chende Immun­ant­wort haben. Eine zweite Her­aus­for­de­rung ergibt sich aus dem Umstand, dass ein Teil der Per­so­nen, die die Erkran­kung bereits durch­ge­macht hat, keine oder nur geringe Men­gen von neu­tra­li­sie­ren­den Anti­kör­pern aus­ge­bil­det haben. „Das bedeu­tet, dass die natür­li­che Infek­tion bei einem Teil der Per­so­nen offen­bar keine lang andau­ernde oder mög­li­cher­weise gar keine belast­bare Immu­ni­tät hin­ter­lässt“, kon­klu­diert Kol­la­ritsch. Wie­der­mann-Schmidt sieht das anders: „Wir wis­sen bis jetzt viel zu wenig von der Qua­li­tät und Dauer der Immu­ni­tät, vor allem auch bei Per­so­nen mit mil­den Ver­läu­fen. Es wur­den erst jetzt Stu­dien begon­nen, in denen beson­ders nicht hos­pi­ta­li­sierte, oligo- oder asym­pto­ma­ti­sche Per­so­nen unter­sucht wer­den.“ Zwei­tens spiel­ten mög­li­cher­weise nicht nur neu­tra­li­sie­rende Anti­kör­per, son­dern auch die zel­lu­läre Immu­ni­tät eine wich­tige Rolle. Diese Über­le­gun­gen sind auch ent­schei­dend für die jewei­li­gen Vak­zi­ne­kan­di­da­ten, die mög­li­cher­weise für unter­schied­li­che Ziel­po­pu­la­tio­nen unter­schied­lich aus­schauen müs­sen. Im Ver­gleich zur natür­li­chen Infek­tion wird es not­wen­dig sein, mit dem Impf­stoff mög­lichst viele neu­tra­li­sie­rende Anti­kör­per und eine bes­sere Immun­ant­wort zu erzie­len. Aus der bis­her beob­ach­te­ten ver­min­der­ten Immun­ant­wort resul­tiert ein wei­te­res Pro­blem, das von ande­ren Erkran­kun­gen, wie dem Den­gue-Fie­ber bekannt ist: die Anti­kör­per-abhän­gige Ver­stär­kung (eng­lisch „Anti­body-depen­dent enhan­ce­ment“). Wird mit einer Imp­fung kein voll­stän­di­ger Schutz erreicht, kann es zu einer Ver­stär­kung der kli­ni­schen Sym­pto­ma­tik und einem schwe­re­ren Krank­heits­ver­lauf kom­men, wenn man mit der natür­li­chen Infek­tion in Kon­takt kommt. Wie­der­mann-Schmidt sieht dafür bis­lang nur eine von vie­len dis­ku­tier­ten Hypo­the­sen: „Es gibt für ADE genauso die Gegen­ar­gu­mente aus der Kli­nik, die zeig­ten, dass die Anwen­dung von Seren von gesun­de­ten Pati­en­ten – also con­va­le­scent sera –, die neu­tra­li­sie­rende Anti­kör­per ent­hal­ten, zu kei­ner­lei Ver­schlech­te­rung oder Neben­wir­kun­gen geführt haben.“ Von der Erre­ger­seite ist für eine län­ger­fris­tige Wirk­sam­keit außer­dem die Muta­ti­ons­freu­dig­keit des Virus zu beden­ken, erklärt Kol­la­ritsch. Wie­der­mann-Schmidt dazu: „Die Muta­ti­ons­freu­dig­keit von Influ­en­za­vi­ren ist bekannt, bis­lang aber nicht von Coro­na­vi­ren gene­rell und CoV2 im Spe­zi­el­len. Muta­tio­nen tre­ten in der Regel erst auf, wenn der Immu­ni­täts­druck in der Bevöl­ke­rung steigt. Ob das im Fall einer CoV2-Imp­fung mit breite Anwen­dung ein­tritt, lässt sich zur Zeit schwer einschätzen.“

Wirk­sam­keit erheben

Um die Wirk­sam­keit eines Impf­stoffs zu erhe­ben, kann man sich einer rein immu­no­lo­gi­schen Stu­die oder einer Effek­ti­vi­täts­stu­die bedie­nen. Die erste Methode, mit einem Neu­tra­li­sa­ti­ons­test und damit Sur­ro­gat­mar­ker auf die tat­säch­li­che Wirk­sam­keit einer Imp­fung in vivo zu schlie­ßen, ist nicht ganz unum­strit­ten, bei einem beschleu­nig­ten Zulas­sungs­ver­fah­ren aber ein­fa­cher. Gold­stan­dard ist aller­dings die Effek­ti­vi­täts­stu­die, bei der wie­derum andere Punkte zu berück­sich­ti­gen sind. „Ers­tens ein­mal stellt sich die Frage, ob es ethisch ver­tret­bar ist“, betont Kol­la­ritsch. Und wei­ter: „Wenn ich starke Anhalts­punkte dafür habe, dass ein Impf­stoff wirk­sam ist, dann kann ich mir aus ethi­schen Grün­den nur schwer eine Kon­troll­gruppe leis­ten, die ich nicht impfe, weil die dann ein­deu­tig benach­tei­ligt ist“. Außer­dem spielt die epi­de­mio­lo­gi­sche Situa­tion eine große Rolle für die Aus­sa­ge­kraft der Wirk­sam­keits­stu­die, da bei einer gerin­gen Inzi­denz von Erkran­kun­gen viel grö­ßere Grup­pen benö­tigt wer­den, um Aus­sa­gen über die Impf­ef­fek­ti­vi­tät zu treffen.

Wann es einen COVID-19-Impf­stoff geben wird, ist noch unge­wiss. Bis dahin erge­ben sich aber noch andere Optio­nen wie die pas­sive Immu­ni­sie­rung mit Hyperim­mun­glo­bu­li­nen. Ver­wen­det wer­den dazu Seren von Per­so­nen, die die Erkran­kung bereits durch­ge­macht und neu­tra­li­sie­rende Anti­kör­per gebil­det haben. Diese wer­den Risi­ko­grup­pen zur Ver­fü­gung gestellt, damit sie in einer kri­ti­schen Zeit geschützt sind, in der beson­ders viel Erkran­kungs-Wei­ter­tra­gung erfolgt. „Ein wei­te­rer Aspekt sind die soge­nann­ten Kon­va­les­zenz-Seren von Men­schen, die gesun­det sind, die an Erkrankte über­tra­gen wer­den, um den Hei­lungs­pro­zess zu för­dern“, erklärt Wie­der­mann-Schmidt. Denk­bar ist auch die Pro­duk­tion von mono­k­lo­na­len Anti­kör­pern, indem man die neu­tra­li­sie­ren­den Anti­kör­per gen­tech­no­lo­gisch her­stellt. Solange die Aus­brei­tung von COVID-19 noch über­all mög­lich ist und keine The­ra­pien oder Pro­phy­la­xen exis­tie­ren, wird das Rei­sen immer dazu bei­tra­gen, dass sich das Virus ver­brei­ten kann. „Wir ste­cken mit­ten in der Ana­lyse, wie der Sta­tus in den ver­schie­de­nen Län­dern ist, wo es noch Aus­brü­che gibt und inwie­fern die Her­denim­mu­ni­tät vor­han­den ist oder nicht“, berich­tet Wie­der­mann-Schmidt. Daher werde man gewisse Vor­sichts­maß­nah­men noch län­ger bei­be­hal­ten. „Frü­her oder spä­ter wird der Rei­se­ver­kehr natür­lich wie­der auf­ge­nom­men, aber ich kann mir vor­stel­len, dass Sicher­heits­vor­schrif­ten im inter­na­tio­na­len Rei­se­ver­kehr auf eine ent­spre­chende Tes­tung aus­ge­dehnt wer­den“, fügt Kol­la­ritsch hinzu. Bis­her seien die vor­han­de­nen Anti­kör­per-Tests aber noch zu schlecht, um das auf indi­vi­du­el­ler Basis ver­läss­lich zu erlau­ben. Wie­der­mann-Schmidt ergänzt: „Hier­auf kon­zen­trie­ren sich aber die jetzt lau­fen­den Stu­dien, um sobald wie mög­lich ver­läss­li­che und vor allem aus­rei­chend ver­füg­bare Anti­kör­per-Mess­sys­teme zur Ver­fü­gung zu haben“. 

© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 9 /​10.05.2020