Die klassischen Leberenzyme wie Transaminasen, GGT und AP geben nur Auskunft über entzündliche Veränderungen und den Gallenfluss. Die eigentliche Leberfunktion spiegelt sich in Serum-Albumin, Bilirubin und INR wider. Häufigste Ursache für erhöhte Leberwerte sind Medikamente wie Antibiotika, Antiepileptika, NSAR, Statine, Methyldopa und auch antiretrovirale Substanzen zur Behandlung von HIV.
Irene Mlekusch
Da die Leberwerte bei bis zu zehn Prozent der asymptomatischen Patienten ebenfalls erhöht sein können, sind derartige Befunde nicht selten“, erklärt Prof. Priv. Doz. Arnulf Ferlitsch von der Abteilung für Innere Medizin, Gastroenterologie und Nephrologie am Krankenhaus Barmherzige Brüder Wien. Allerdings können sich auch bei deutlich eingeschränkter Leberfunktion noch unauffällige Transaminasen finden. Der immer noch gebräuchliche Begriff der Leberfunktionsparameter ist in vielen Fällen nicht angebracht, da einige der damit in Verbindung gebrachten Laborparameter mit der Funktion und Syntheseleistung der Leber direkt nichts zu tun haben. „Die klassischen Leberenzyme wie Transaminasen, GGT und AP geben nur Auskunft über entzündliche Veränderungen und den Gallenfluss“, gibt Univ. Prof. Markus Peck-Radosavljevic von der Abteilung für Innere Medizin und Gastroenterologie, Hepatologie, Endokrinologie, Rheumatologie und Nephrologie am Klinikum Klagenfurt am Wörthersee zu bedenken.
Unterscheidung: passager – chronisch
Die eigentliche Leberfunktion spiegelt sich in der Bestimmung von Serum-Albumin, Bilirubin und INR wider. Weitere laborchemische Untersuchungen, die in der Zusammenschau aller Befunde einen Überblick über die Gesundheit der Leber geben, sind ein komplettes Blutbild, Blutgerinnung, Glukose, Laktat und Ammoniak. Falls vorhanden sollten immer vorangegangene Befunde zur longitudinalen Betrachtung herangezogen werden, da die Unterscheidung zwischen passageren und chronischen Leberwerterhöhungen differentialdiagnostisch wertvoll ist. Trotzdem ist die alleinige Wiederholung der laborchemischen Untersuchung zur Abklärung keine Option. „Alle Ergebnisse im doppelten der Norm sind nicht unbedingt pathologisch, trotzdem sollte eine chronische, mäßig gradige Erhöhung der Transaminasen, die über sechs Monate besteht, schrittweise abgeklärt werden, denn die Dunkelziffer der Erkrankungen an Hepatitis B und C ist hoch“, meint Ferlitsch.
Das Ausmaß der Erhöhung der Leberwerte steht nicht zwingend mit dem Schweregrad der Lebererkrankung im Zusammenhang. Die einzelnen Parameter variieren mit dem Alter und teilweise auch mit dem Geschlecht. So sind beispielsweise die ALT-Werte bei Männern physiologisch höher als bei Frauen, während die AP bei Kindern und Jugendlichen höher ist und besonders bei Frauen im Alter von 40 bis 65 ansteigt. Des Weiteren können sich erhöhte Werte der AP bei Patienten mit Diabetes mellitus und Schwangeren ab dem dritten Trimester finden.
Beide Experten sehen in der Anamnese und der physikalischen Untersuchung die Basis für jede weitere Abklärung. „Nach dem Muster der erhöhten Leberwerte und der Anamnese sollten zuerst häufige Erkrankungen abgeklärt werden und in weiterer Folge in Abhängigkeit vom klinischen Bild an andere Erkrankungen gedacht werden“, empfiehlt Peck-Radosavljevic. Die häufigste Ursache für erhöhte Leberwerte stellt eine medikamentös indizierte Hepatotoxizität dar.
Die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH), die alkoholische Steatohepatitis (ASH), Mischformen dieser beiden wie die Both-Alcoholic-and-non-Alcoholic-Steatohepatitis (BASH) zählen neben der Virushepatitis zu den häufigsten Lebererkrankungen. Auch die Autoimmunhepatitis hat an Bedeutung zugenommen. Viele dieser Erkrankungen schreiten langsam voran und sind lange Zeit entweder asymptomatisch oder lediglich von unspezifischen Symptomen begleitet, sodass davon ausgegangen werden kann, dass viele Patienten mit Lebererkrankungen unterdiagnostiziert sind. Ferlitsch bezeichnet die Frage nach dem Alkoholkonsum als wichtigsten Punkt der Anamnese und weiß sehr wohl um die Schwierigkeit an korrekte Angaben zu gelangen. „Bereits bei einem täglichen Alkoholkonsum von 60g bei Männern und 25g bei Frauen ist eine dauerhafte Schädigung der Leber möglich.“
Auch die Medikamenten-Anamnese ist von hoher Relevanz, da eine Vielzahl von Nahrungsergänzungsmitteln und Medikamenten die Ursache für eine akute oder chronische Leberschädigung sein können. Häufig verwendete Medikamente, die zu einer Erhöhung der Leberwerte führen sind Antibiotika, Antiepileptika, NSAR, Statine, Tuberkulostatika, Methyldopa, antiretrovirale Medikamente zur Behandlung von HIV, einige Biologika und Chemotherapeutika sowie Methotrexat. Statine führen dagegen zwar häufig zu einer Erhöhung von ALT und AST, sind aber ausgesprochen selten wirklich hepatotoxisch. „Pflanzliche Heilmittel, anabole Steroide oder Aufbaupräparate, die ohne Reglementierung verkauft werden, werden komplett unterschätzt“, sagt Ferlitsch. Nahrungsergänzungsmittel, die mit einer Schädigung der Leber assoziiert sind, sind unter anderem Chaparral, Ephedra, Jin Bu Huan, Gamander, Grünteeextrakt und Haiknorpel.
Zur weiteren Anamnese gehört die Frage nach Bluttransfusionen, intravenösem Drogenmissbrauch, sexueller Aktivität und Tätowierungen. Letztere spielen laut Ferlitsch vor allem dann eine Rolle, wenn sie außerhalb von professionellen Settings oder im Ausland durchgeführt wurden. „Reise- und Essgewohnheiten können ebenso aufschlussreich sein – vor allem, wenn es um den Konsum möglicher kontaminierter Nahrungsmittel wie Schweinefleisch oder Wildbrett bei Hepatitis E geht“, sagt Ferlitsch. Amatoxine, die im grünen und weißen Knollenblätterpilz enthalten sind, können bei Verwechslung unter Pilzsammlern zu irreparablen Schädigungen von inneren Organen – speziell der Leber – führen.
Die Familienanamnese wiederum kann Hinweise auf hereditäre Lebererkrankungen wie Hämochromatose oder Morbus Wilson geben. Bei der Hämochromatose handelt es sich um die häufigste genetisch bedingte Lebererkrankung, wobei die Bestimmung von Transferrinsättigung und Ferritin einen Verdacht bereits bestätigen kann. Eine Leberbiopsie mit Bestimmung des Eisengehalts hat bei der Abklärung der Hämochromatose ihren Stellenwert. Peck-Radosavljevic rät allerdings dazu, die genetische Testung noch vor der Biopsie durchzuführen, um gegebenenfalls auf die Biopsie verzichten zu können. Typisch für Morbus Wilson sind erhöhte Leberwerte bei jungen Patienten; zusätzlich finden sich bei 80 Prozent verminderte Serumcoeruleoplasminspiegel. Klinisch kann sich in der ophthalmologischen Untersuchung ein Kayser-Fleischer-Kornealring zeigen. Die quantitative Kupferbestimmung im Harn und eine Leberbiopsie dienen der Diagnosesicherung, die laut Peck-Radosavljevic auch „immer wieder schwierig sein kann“.
Die physikalische Untersuchung kann vor allem Anzeichen einer fortgeschrittenen Lebererkrankung zu Tage bringen. „Abgesehen von Symptomen wie Ikterus, Pruritus und Harn- und Stuhlveränderungen finden sich eher unspezifische Veränderungen“, weiß Ferlitsch. Trotzdem können Spider naevi, Palmarerythem, Gynäkomastie oder Caput medusae als Zeichen einer chronischen Lebererkrankung erkannt werden. Aszites, Splenomegalie, Lymphknotenschwellungen, Pleuraergüsse bei hepatischem Hydrothorax oder eine Jugularvenenstauung als Zeichen einer Rechtsherzbelastung bei Stauungsleber können sich ebenfalls zeigen. Dupuytren’sche Kontrakturen zusammen mit Parotis-Vergrößerungen und testikulärer Atrophie können ein Hinweis auf eine alkoholische Lebererkrankung sein.
Typisches Muster
Erhöhungen der Leberwerte zeigen entweder ein hepatozelluläres Muster mit einer führenden Erhöhung von AST und ALT, ein cholestatisches Bild mit dysproportionaler Erhöhung der GGT und AP oder eine isolierte Hyperbilirubinämie. Findet sich eine isolierte Erhöhung des Bilirubinspiegels im Serum, ist zur weiteren Abklärung eine Fraktionierung in konjugiertes und unkonjugiertes Bilirubin sinnvoll. Liegt eine Erhöhung des unkonjugierten Bilirubins vor, kann einerseits eine Hämolyse, eine ineffektive Erythropoese oder ein Konjugationsdefekt wie beim Morbus Gilbert-Meulengracht oder dem außerordentlich seltenen Crigler-Najjar-Syndrom die Ursache sein. Mit der direkten Hyperbilirubinämie stehen neben einem mechanischem Abflußhindernis an den Gallenwegen unter anderem zwei seltene angeborene Erkrankungen, das Dubin-Johnson- und das Rotor-Syndrom, in Zusammenhang.
Bei einer Erhöhung der Transaminasen rät Peck-Radosavljevic zunächst dazu, mögliche infektiöse Ursachen abzuklären. Massive Erhöhungen stehen häufig mit einer ischämischen oder toxischen Hepatitis in Verbindung, können sich aber ebenso im Rahmen einer akuten Virushepatitis zeigen oder im Falle einer massiv erhöhten AST bei Rhabdomyolyse und Herzinfarkt. Bei einer akuten alkoholischen bedingten Hepatitis steigen die Transaminasen dagegen selten über 300 U/l an. Zum Ausschluss einer Hepatitis B stehen serologische Untersuchungen wie HBs-Antigen, HBs-Antikörper und HBc-Antikörper zur Verfügung; Hepatitis C wird mittels HCV-Antikörper untersucht. Außerdem sollten bei akuter Hepatitis auch Hepatitis A und Hepatitis E untersucht werden. Vor allem bei Menschen mit Migrationshintergrund fallen die Prävalenzraten von HBV- beziehungsweise HCV-Hepatitiden höher aus.
Ein Ultraschall gehört zu jeder Evaluierung von erhöhten Leberwerten. „Der Abdomenultraschall stellt die einfachste Übersichtsuntersuchung dar, ist breit verfügbar und der frühe Einsatz der Methode somit sinnvoll“, merkt Peck-Radosavljevic an. Eine Steatosis hepatis findetsich häufig bei Patienten mit entsprechenden Komorbiditäten wie Adipositas, Diabetes mellitus, Dyslipidämie und Hypertonie. Die Sonographie gibt allerdings keinen Hinweis auf eine Differenzierung zwischen einer benignen Fettleber und einer prognostisch kritischeren NASH. Ferlitsch empfiehlt zur Differenzierung die Durchführung eines Fibroscans als non-invasives Verfahren vor allem bei klinisch noch nicht apparenter Fibrose. Peck-Radosavljevic dazu: „Je nach Situation kann danach eine Leberbiopsie sinnvoll sein.“ Ferlitsch betont weiters, dass die Biopsie in den vergangenen Jahren an Bedeutung zugenommen hat. Bei Verdacht auf alkoholisch bedingte Lebererkrankungen liefern die GGT, der MCV-Wert und der IgA-Spiegel zusätzliche Hinweise. Eine sofortige Alkoholkarenz ist dem Patienten in jedem Fall nahezulegen.
Ausschluss einer Obstruktion
Bei einem cholestatischen Laborprofil steht die Durchführung der Abdomensonographie an erster Stelle mit Ziel, eine intra- oder extrahepatische Obstruktion beziehungsweise infiltrative Prozesse auszuschließen. Weist der Ultraschall auf eine Obstruktion hin, sind weiterführende Untersuchungen angezeigt. Als Differentialdiagnosen finden sich Gallengangsteine, maligne Gallengangstenosen, eine primär sklerosierende Cholangitis, eine Pankreatitis oder eine IgG4-assoziierte Cholangitis. Andererseits sind cholestatisch dominierte Werte auch bei Virushepatitiden A bis C, CMV- oder EBV-Hepatitis sowie bei einer alkoholischen oder medikamentös bedingten Hepatitis möglich. Ebenso sind Erhöhungen der Cholestase-Parameter im Rahmen einer parenteralen Ernährung oder als paraneoplastisches Phänomens möglich.
Haben die Untersuchungen bisher keine Diagnose ergeben, sollten extrahepatische Ursachen für erhöhte Leberwerte in Betracht gezogen werden. „Vor allem bei erhöhter Creatinkinase, LDH oder Aldolase können Muskelerkrankungen verantwortlich sein“, weiß Ferlitsch. Auch eine Überfunktion oder Unterfunktion der Schilddrüsen ist in der Lage, eine chronische Erhöhung der Transaminasen zu bewirken. Bei bis zu 50 Prozent der Patienten mit Zöliakie liegen erhöhte Transaminasen vor; die Bestimmung der IgA Transglutaminase Antikörper ist hier aufschlussreich. Seltener kann es bei Anorexie oder Nebenniereninsuffizienz zu einer reversiblen Erhöhung der Transaminasen kommen.
Differentialdiagnose Autoimmunhepatitis
In einem weiteren Abklärungsschritt gilt es, vor allem bei Frauen an eine Autoimmunhepatitis zu denken. Mehr als 80 Prozent der Betroffenen weisen eine Hypergammaglobulinämie auf. Die Erkrankung ist assoziiert mit dem Auftreten von anderen Autoimmunerkrankungen wie Hypothyreoidismus, Colitis ulcerosa, Synovitis, Sjögren-Syndrom, rheumatoider Arthritis und Psoriasis. Serologische Tests zum Nachweis umfassen Autoantiköper wie ANA, SMA, SLA und LKM. Schlussendlich sichert aber nur eine Leberbiopsie die Diagnose. Ein Alpha-1-Antirypsinmangel ist die häufigste genetische Ursache für einer Lebererkrankung bei Kindern; bei Erwachsenen stellt sie als Erstdiagnose eine Seltenheit dar. Die Betroffenen weisen persistierend abnorme AST/ALT-Werte und niedrige Alpha-1-Antitrypsinwerte auf. Die Genotypisierung der PiZZ Mutation geht mit einem schweren Enzymmangel einher.
Ferlitsch rät grundsätzlich dazu, isolierte Werte kritisch zu betrachten. So kann eine isolierte Erhöhung der GGT eine ganze Reihe von unterschiedlichen Ursachen haben. Am häufigsten erhöhen Medikamente wie zum Beispiel Phenytoin oder Barbiturate, exzessiver Alkoholkonsum oder Adipositas den GGT-Wert. Obwohl dieser Wert allein eine niedrige Spezifität für Lebererkrankungen hat, stellt er einen der besten Prädiktoren für die Gesamtmortalität dar. Bei einer isolierten Erhöhung der AP kann über eine Elektrophorese der Isoenzyme der AP geklärt werden, ob die Erhöhung intra- oder extrahepatischen Ursprungs ist. Ein Vitamin D‑Mangel, Morbus Paget oder Knochenmetastasen können zu derartigen isolierten Erhöhungen führen. „Finden sich in einer laborchemischen Untersuchung erhöhte Leberwerte, sollte man diese nicht gleich dramatisieren, aber trotzdem Ernst nehmen und weiter abklären“, fasst Peck-Radosavljevic zusammen.
© Österreichische Ärztezeitung Nr. 4 /25.02.2019