Erhöhte Leber­werte: Stu­fen­weise Abklärung

25.02.2019 | Medi­zin


Die klas­si­schen Lebe­ren­zyme wie Tran­sami­na­sen, GGT und AP geben nur Aus­kunft über ent­zünd­li­che Ver­än­de­run­gen und den Gal­len­fluss. Die eigent­li­che Leber­funk­tion spie­gelt sich in Serum-Albu­­min, Bili­ru­bin und INR wider. Häu­figste Ursa­che für erhöhte Leber­werte sind Medi­ka­mente wie Anti­bio­tika, Anti­epi­lep­tika, NSAR, Sta­tine, Methyldopa und auch anti­re­tro­vi­rale Sub­stan­zen zur Behand­lung von HIV.

Irene Mle­kusch

Da die Leber­werte bei bis zu zehn Pro­zent der asym­pto­ma­ti­schen Pati­en­ten eben­falls erhöht sein kön­nen, sind der­ar­tige Befunde nicht sel­ten“, erklärt Prof. Priv. Doz. Arnulf Fer­litsch von der Abtei­lung für Innere Medi­zin, Gas­tro­en­te­ro­lo­gie und Neph­rolo­gie am Kran­ken­haus Barm­her­zige Brü­der Wien. Aller­dings kön­nen sich auch bei deut­lich ein­ge­schränk­ter Leber­funk­tion noch unauf­fäl­lige Tran­sami­na­sen fin­den. Der immer noch gebräuch­li­che Begriff der Leber­funk­ti­ons­pa­ra­me­ter ist in vie­len Fäl­len nicht ange­bracht, da einige der damit in Ver­bin­dung gebrach­ten Labor­pa­ra­me­ter mit der Funk­tion und Syn­the­se­leis­tung der Leber direkt nichts zu tun haben. „Die klas­si­schen Lebe­ren­zyme wie Tran­sami­na­sen, GGT und AP geben nur Aus­kunft über ent­zünd­li­che Ver­än­de­run­gen und den Gal­len­fluss“, gibt Univ. Prof. Mar­kus Peck-Rado­­s­avlje­­vic von der Abtei­lung für Innere Medi­zin und Gas­tro­en­te­ro­lo­gie, Hepa­to­lo­gie, Endo­kri­no­lo­gie, Rheu­ma­to­lo­gie und Neph­rolo­gie am Kli­ni­kum Kla­gen­furt am Wör­ther­see zu bedenken.

Unter­schei­dung: pas­sa­ger – chronisch

Die eigent­li­che Leber­funk­tion spie­gelt sich in der Bestim­mung von Serum-Albu­­min, Bili­ru­bin und INR wider. Wei­tere labor­che­mi­sche Unter­su­chun­gen, die in der Zusam­men­schau aller Befunde einen Über­blick über die Gesund­heit der Leber geben, sind ein kom­plet­tes Blut­bild, Blut­ge­rin­nung, Glu­kose, Lak­tat und Ammo­niak. Falls vor­han­den soll­ten immer vor­an­ge­gan­gene Befunde zur lon­gi­tu­di­na­len Betrach­tung her­an­ge­zo­gen wer­den, da die Unter­schei­dung zwi­schen pas­sa­ge­ren und chro­ni­schen Leber­wert­erhö­hun­gen dif­fe­ren­ti­al­dia­gnos­tisch wert­voll ist. Trotz­dem ist die allei­nige Wie­der­ho­lung der labor­che­mi­schen Unter­su­chung zur Abklä­rung keine Option. „Alle Ergeb­nisse im dop­pel­ten der Norm sind nicht unbe­dingt patho­lo­gisch, trotz­dem sollte eine chro­ni­sche, mäßig gra­dige Erhö­hung der Tran­sami­na­sen, die über sechs Monate besteht, schritt­weise abge­klärt wer­den, denn die Dun­kel­zif­fer der Erkran­kun­gen an Hepa­ti­tis B und C ist hoch“, meint Ferlitsch.

Das Aus­maß der Erhö­hung der Leber­werte steht nicht zwin­gend mit dem Schwe­re­grad der Leber­er­kran­kung im Zusam­men­hang. Die ein­zel­nen Para­me­ter vari­ie­ren mit dem Alter und teil­weise auch mit dem Geschlecht. So sind bei­spiels­weise die ALT-Werte bei Män­nern phy­sio­lo­gisch höher als bei Frauen, wäh­rend die AP bei Kin­dern und Jugend­li­chen höher ist und beson­ders bei Frauen im Alter von 40 bis 65 ansteigt. Des Wei­te­ren kön­nen sich erhöhte Werte der AP bei Pati­en­ten mit Dia­be­tes mel­li­tus und Schwan­ge­ren ab dem drit­ten Tri­mes­ter finden.

Beide Exper­ten sehen in der Ana­mnese und der phy­si­ka­li­schen Unter­su­chung die Basis für jede wei­tere Abklä­rung. „Nach dem Mus­ter der erhöh­ten Leber­werte und der Ana­mnese soll­ten zuerst häu­fige Erkran­kun­gen abge­klärt wer­den und in wei­te­rer Folge in Abhän­gig­keit vom kli­ni­schen Bild an andere Erkran­kun­gen gedacht wer­den“, emp­fiehlt Peck-Rado­­s­avlje­­vic. Die häu­figste Ursa­che für erhöhte Leber­werte stellt eine medi­ka­men­tös indi­zierte Hepa­to­to­xi­zi­tät dar.

Die nicht-alko­ho­­li­­sche Steato­he­pa­ti­tis (NASH), die alko­ho­li­sche Steato­he­pa­ti­tis (ASH), Misch­for­men die­ser bei­den wie die Both-Alco­ho­­lic-and-non-Alco­ho­­lic-Steato­he­­pa­­ti­­tis (BASH) zäh­len neben der Virus­he­pa­ti­tis zu den häu­figs­ten Leber­er­kran­kun­gen. Auch die Auto­im­mun­he­pa­ti­tis hat an Bedeu­tung zuge­nom­men. Viele die­ser Erkran­kun­gen schrei­ten lang­sam voran und sind lange Zeit ent­we­der asym­pto­ma­tisch oder ledig­lich von unspe­zi­fi­schen Sym­pto­men beglei­tet, sodass davon aus­ge­gan­gen wer­den kann, dass viele Pati­en­ten mit Leber­er­kran­kun­gen unter­dia­gnos­ti­ziert sind. Fer­litsch bezeich­net die Frage nach dem Alko­hol­kon­sum als wich­tigs­ten Punkt der Ana­mnese und weiß sehr wohl um die Schwie­rig­keit an kor­rekte Anga­ben zu gelan­gen. „Bereits bei einem täg­li­chen Alko­hol­kon­sum von 60g bei Män­nern und 25g bei Frauen ist eine dau­er­hafte Schä­di­gung der Leber möglich.“

Auch die Medi­­­ka­­men­­ten-Ana­m­nese ist von hoher Rele­vanz, da eine Viel­zahl von Nah­rungs­er­gän­zungs­mit­teln und Medi­ka­men­ten die Ursa­che für eine akute oder chro­ni­sche Leber­schä­di­gung sein kön­nen. Häu­fig ver­wen­dete Medi­ka­mente, die zu einer Erhö­hung der Leber­werte füh­ren sind Anti­bio­tika, Anti­epi­lep­tika, NSAR, Sta­tine, Tuber­ku­lo­sta­tika, Methyldopa, anti­re­tro­vi­rale Medi­ka­mente zur Behand­lung von HIV, einige Bio­lo­gika und Che­mo­the­ra­peu­tika sowie Metho­trexat. Sta­tine füh­ren dage­gen zwar häu­fig zu einer Erhö­hung von ALT und AST, sind aber aus­ge­spro­chen sel­ten wirk­lich hepa­to­to­xisch. „Pflanz­li­che Heil­mit­tel, ana­bole Ste­ro­ide oder Auf­bau­prä­pa­rate, die ohne Regle­men­tie­rung ver­kauft wer­den, wer­den kom­plett unter­schätzt“, sagt Fer­litsch. Nah­rungs­er­gän­zungs­mit­tel, die mit einer Schä­di­gung der Leber asso­zi­iert sind, sind unter ande­rem Chapar­ral, Ephe­dra, Jin Bu Huan, Gaman­der, Grün­tee­ex­trakt und Haiknorpel.

Zur wei­te­ren Ana­mnese gehört die Frage nach Blut­trans­fu­sio­nen, intra­ve­nö­sem Dro­gen­miss­brauch, sexu­el­ler Akti­vi­tät und Täto­wie­run­gen. Letz­tere spie­len laut Fer­litsch vor allem dann eine Rolle, wenn sie außer­halb von pro­fes­sio­nel­len Set­tings oder im Aus­land durch­ge­führt wur­den. „Reise- und Ess­ge­wohn­hei­ten kön­nen ebenso auf­schluss­reich sein – vor allem, wenn es um den Kon­sum mög­li­cher kon­ta­mi­nier­ter Nah­rungs­mit­tel wie Schwei­ne­fleisch oder Wild­brett bei Hepa­ti­tis E geht“, sagt Fer­litsch. Ama­to­xine, die im grü­nen und wei­ßen Knol­len­blät­ter­pilz ent­hal­ten sind, kön­nen bei Ver­wechs­lung unter Pilz­samm­lern zu irrepa­ra­blen Schä­di­gun­gen von inne­ren Orga­nen – spe­zi­ell der Leber – führen.

Die Fami­li­en­ana­mnese wie­derum kann Hin­weise auf her­edi­täre Leber­er­kran­kun­gen wie Hämochro­ma­tose oder Mor­bus Wil­son geben. Bei der Hämochro­ma­tose han­delt es sich um die häu­figste gene­tisch bedingte Leber­er­kran­kung, wobei die Bestim­mung von Trans­ferr­in­sät­ti­gung und Fer­ri­tin einen Ver­dacht bereits bestä­ti­gen kann. Eine Leber­bi­op­sie mit Bestim­mung des Eisen­ge­halts hat bei der Abklä­rung der Hämochro­ma­tose ihren Stel­len­wert. Peck-Rado­­s­avlje­­vic rät aller­dings dazu, die gene­ti­sche Tes­tung noch vor der Biop­sie durch­zu­füh­ren, um gege­be­nen­falls auf die Biop­sie ver­zich­ten zu kön­nen. Typisch für Mor­bus Wil­son sind erhöhte Leber­werte bei jun­gen Pati­en­ten; zusätz­lich fin­den sich bei 80 Pro­zent ver­min­derte Serum­coe­ru­leo­plas­min­spie­gel. Kli­nisch kann sich in der oph­thal­mo­lo­gi­schen Unter­su­chung ein Kay­­­ser-Flei­­scher-Kor­­ne­al­­ring zei­gen. Die quan­ti­ta­tive Kup­fer­be­stim­mung im Harn und eine Leber­bi­op­sie die­nen der Dia­gno­se­si­che­rung, die laut Peck-Rado­­s­avlje­­vic auch „immer wie­der schwie­rig sein kann“.

Die phy­si­ka­li­sche Unter­su­chung kann vor allem Anzei­chen einer fort­ge­schrit­te­nen Leber­er­kran­kung zu Tage brin­gen. „Abge­se­hen von Sym­pto­men wie Ikte­rus, Pru­ri­tus und Harn- und Stuhl­ver­än­de­run­gen fin­den sich eher unspe­zi­fi­sche Ver­än­de­run­gen“, weiß Fer­litsch. Trotz­dem kön­nen Spi­der naevi, Palma­re­ry­them, Gynä­ko­mas­tie oder Caput medu­sae als Zei­chen einer chro­ni­schen Leber­er­kran­kung erkannt wer­den. Aszi­tes, Sple­no­me­ga­lie, Lymph­kno­ten­schwel­lun­gen, Pleu­ra­er­güsse bei hepa­ti­schem Hydro­tho­rax oder eine Jugu­lar­ven­en­stau­ung als Zei­chen einer Rechts­herz­be­las­tung bei Stau­ungs­le­ber kön­nen sich eben­falls zei­gen. Dupuytren’sche Kon­trak­tu­ren zusam­men mit Paro­­tis-Ver­­­grö­­ße­­run­­­gen und tes­ti­ku­lä­rer Atro­phie kön­nen ein Hin­weis auf eine alko­ho­li­sche Leber­er­kran­kung sein.

Typi­sches Muster

Erhö­hun­gen der Leber­werte zei­gen ent­we­der ein hepa­to­zel­lu­lä­res Mus­ter mit einer füh­ren­den Erhö­hung von AST und ALT, ein cho­le­sta­ti­sches Bild mit dys­pro­por­tio­na­ler Erhö­hung der GGT und AP oder eine iso­lierte Hyper­bi­li­ru­bin­ämie. Fin­det sich eine iso­lierte Erhö­hung des Bili­ru­bin­spie­gels im Serum, ist zur wei­te­ren Abklä­rung eine Frak­tio­nie­rung in kon­ju­gier­tes und unkon­ju­gier­tes Bili­ru­bin sinn­voll. Liegt eine Erhö­hung des unkon­ju­gier­ten Bili­ru­bins vor, kann einer­seits eine Hämo­lyse, eine inef­fek­tive Ery­thro­poese oder ein Kon­ju­ga­ti­ons­de­fekt wie beim Mor­bus Gil­­bert-Meu­­­len­­gracht oder dem außer­or­dent­lich sel­te­nen Cri­g­­ler-Naj­­jar-Syn­­­drom die Ursa­che sein. Mit der direk­ten Hyper­bi­li­ru­bin­ämie ste­hen neben einem mecha­ni­schem Abfluß­hin­der­nis an den Gal­len­we­gen unter ande­rem zwei sel­tene ange­bo­rene Erkran­kun­gen, das Dubin-John­­son- und das Rotor-Syn­­­drom, in Zusammenhang.

Bei einer Erhö­hung der Tran­sami­na­sen rät Peck-Rado­­s­avlje­­vic zunächst dazu, mög­li­che infek­tiöse Ursa­chen abzu­klä­ren. Mas­sive Erhö­hun­gen ste­hen häu­fig mit einer ischä­mi­schen oder toxi­schen Hepa­ti­tis in Ver­bin­dung, kön­nen sich aber ebenso im Rah­men einer aku­ten Virus­he­pa­ti­tis zei­gen oder im Falle einer mas­siv erhöh­ten AST bei Rhab­do­myo­lyse und Herz­in­farkt. Bei einer aku­ten alko­ho­li­schen beding­ten Hepa­ti­tis stei­gen die Tran­sami­na­sen dage­gen sel­ten über 300 U/​l an. Zum Aus­schluss einer Hepa­ti­tis B ste­hen sero­lo­gi­sche Unter­su­chun­gen wie HBs-Anti­­gen, HBs-Anti­­kör­­per und HBc-Anti­­kör­­per zur Ver­fü­gung; Hepa­ti­tis C wird mit­tels HCV-Anti­­kör­­per unter­sucht. Außer­dem soll­ten bei aku­ter Hepa­ti­tis auch Hepa­ti­tis A und Hepa­ti­tis E unter­sucht wer­den. Vor allem bei Men­schen mit Migra­ti­ons­hin­ter­grund fal­len die Prä­va­lenz­ra­ten von HBV- bezie­hungs­weise HCV-Hepa­­ti­t­i­­den höher aus.

Ein Ultra­schall gehört zu jeder Eva­lu­ie­rung von erhöh­ten Leber­wer­ten. „Der Abdo­men­ul­tra­schall stellt die ein­fachste Über­sichts­un­ter­su­chung dar, ist breit ver­füg­bar und der frühe Ein­satz der Methode somit sinn­voll“, merkt Peck-Rado­­s­avlje­­vic an. Eine Steato­sis hepa­tis fin­det­sich häu­fig bei Pati­en­ten mit ent­spre­chen­den Komor­bi­di­tä­ten wie Adi­po­si­tas, Dia­be­tes mel­li­tus, Dysli­pi­dä­mie und Hyper­to­nie. Die Sono­gra­phie gibt aller­dings kei­nen Hin­weis auf eine Dif­fe­ren­zie­rung zwi­schen einer benig­nen Fett­le­ber und einer pro­gnos­tisch kri­ti­sche­ren NASH. Fer­litsch emp­fiehlt zur Dif­fe­ren­zie­rung die Durch­füh­rung eines Fibros­cans als non-inva­­si­­ves Ver­fah­ren vor allem bei kli­nisch noch nicht appa­ren­ter Fibrose. Peck-Rado­­s­avlje­­vic dazu: „Je nach Situa­tion kann danach eine Leber­bi­op­sie sinn­voll sein.“ Fer­litsch betont wei­ters, dass die Biop­sie in den ver­gan­ge­nen Jah­ren an Bedeu­tung zuge­nom­men hat. Bei Ver­dacht auf alko­ho­lisch bedingte Leber­er­kran­kun­gen lie­fern die GGT, der MCV-Wert und der IgA-Spie­­gel zusätz­li­che Hin­weise. Eine sofor­tige Alko­hol­ka­renz ist dem Pati­en­ten in jedem Fall nahe­zu­le­gen.

Aus­schluss einer Obstruktion

Bei einem cho­le­sta­ti­schen Labor­pro­fil steht die Durch­füh­rung der Abdo­men­so­no­gra­phie an ers­ter Stelle mit Ziel, eine intra- oder extra­he­pa­ti­sche Obstruk­tion bezie­hungs­weise infil­tra­tive Pro­zesse aus­zu­schlie­ßen. Weist der Ultra­schall auf eine Obstruk­tion hin, sind wei­ter­füh­rende Unter­su­chun­gen ange­zeigt. Als Dif­fe­ren­ti­al­dia­gno­sen fin­den sich Gal­len­gang­steine, mali­gne Gal­len­gangs­teno­sen, eine pri­mär skle­ro­sie­rende Cho­lan­gi­tis, eine Pan­krea­ti­tis oder eine IgG4-asso­­zi­ierte Cho­lan­gi­tis. Ande­rer­seits sind cho­le­sta­tisch domi­nierte Werte auch bei Virus­he­pa­tit­i­den A bis C, CMV- oder EBV-Hepa­­ti­­tis sowie bei einer alko­ho­li­schen oder medi­ka­men­tös beding­ten Hepa­ti­tis mög­lich. Ebenso sind Erhö­hun­gen der Cho­­le­stase-Para­­me­­ter im Rah­men einer par­en­te­ra­len Ernäh­rung oder als para­neo­plas­ti­sches Phä­no­mens möglich.

Haben die Unter­su­chun­gen bis­her keine Dia­gnose erge­ben, soll­ten extra­he­pa­ti­sche Ursa­chen für erhöhte Leber­werte in Betracht gezo­gen wer­den. „Vor allem bei erhöh­ter Crea­tin­ki­nase, LDH oder Aldo­lase kön­nen Mus­kel­er­kran­kun­gen ver­ant­wort­lich sein“, weiß Fer­litsch. Auch eine Über­funk­tion oder Unter­funk­tion der Schild­drü­sen ist in der Lage, eine chro­ni­sche Erhö­hung der Tran­sami­na­sen zu bewir­ken. Bei bis zu 50 Pro­zent der Pati­en­ten mit Zölia­kie lie­gen erhöhte Tran­sami­na­sen vor; die Bestim­mung der IgA Trans­glut­ami­nase Anti­kör­per ist hier auf­schluss­reich. Sel­te­ner kann es bei Ano­re­xie oder Neben­nie­ren­in­suf­fi­zi­enz zu einer rever­si­blen Erhö­hung der Tran­sami­na­sen kommen.

Dif­fe­ren­ti­al­dia­gnose Autoimmunhepatitis

In einem wei­te­ren Abklä­rungs­schritt gilt es, vor allem bei Frauen an eine Auto­im­mun­he­pa­ti­tis zu den­ken. Mehr als 80 Pro­zent der Betrof­fe­nen wei­sen eine Hyper­gam­ma­glo­bu­lin­ämie auf. Die Erkran­kung ist asso­zi­iert mit dem Auf­tre­ten von ande­ren Auto­im­mun­erkran­kun­gen wie Hypo­thy­reo­idis­mus, Coli­tis ulce­rosa, Syn­ovi­tis, Sjö­­gren-Syn­­­drom, rheu­ma­to­ider Arthri­tis und Pso­ria­sis. Sero­lo­gi­sche Tests zum Nach­weis umfas­sen Auto­an­ti­kö­per wie ANA, SMA, SLA und LKM. Schluss­end­lich sichert aber nur eine Leber­bi­op­sie die Dia­gnose. Ein Alpha-1-Anti­­ry­p­­sin­­man­­gel ist die häu­figste gene­ti­sche Ursa­che für einer Leber­er­kran­kung bei Kin­dern; bei Erwach­se­nen stellt sie als Erst­dia­gnose eine Sel­ten­heit dar. Die Betrof­fe­nen wei­sen per­sis­tie­rend abnorme AST/ALT-Werte und nied­rige Alpha-1-Anti­­try­p­­sin­­werte auf. Die Geno­ty­pi­sie­rung der PiZZ Muta­tion geht mit einem schwe­ren Enzym­man­gel einher.

Fer­litsch rät grund­sätz­lich dazu, iso­lierte Werte kri­tisch zu betrach­ten. So kann eine iso­lierte Erhö­hung der GGT eine ganze Reihe von unter­schied­li­chen Ursa­chen haben. Am häu­figs­ten erhö­hen Medi­ka­mente wie zum Bei­spiel Phe­ny­toin oder Bar­bi­tu­rate, exzes­si­ver Alko­hol­kon­sum oder Adi­po­si­tas den GGT-Wert. Obwohl die­ser Wert allein eine nied­rige Spe­zi­fi­tät für Leber­er­kran­kun­gen hat, stellt er einen der bes­ten Prä­dik­to­ren für die Gesamt­mor­ta­li­tät dar. Bei einer iso­lier­ten Erhö­hung der AP kann über eine Elek­tro­pho­rese der Iso­en­zyme der AP geklärt wer­den, ob die Erhö­hung intra- oder extra­he­pa­ti­schen Ursprungs ist. Ein Vit­amin D‑Mangel, Mor­bus Paget oder Kno­chen­me­ta­sta­sen kön­nen zu der­ar­ti­gen iso­lier­ten Erhö­hun­gen füh­ren. „Fin­den sich in einer labor­che­mi­schen Unter­su­chung erhöhte Leber­werte, sollte man diese nicht gleich dra­ma­ti­sie­ren, aber trotz­dem Ernst neh­men und wei­ter abklä­ren“, fasst Peck-Rado­­s­avlje­­vic zusammen.

© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 4 /​25.02.2019