Seit mehreren Monaten gibt es eine breite mediale Berichterstattung über die vermeintliche Heilwirkung von Methadon in der Tumortherapie. In der letzten Zeit registrieren sowohl Ärztekammer als auch Apothekerkammer vermehrt Anfragen zur Verschreibung von Methadon. Von Stefan Deibl und Max Wudy*
Die wissenschaftlichen Erkenntnisse, die von der Arbeitsgruppe der Molekularbiologin Frau Dr. Friesen am Institut für Rechtsmedizin der Universität Ulm erhoben wurden, beziehen sich ausschließlich auf vorklinische Experimente entweder mit Zellkulturen oder tierexperimentelle Studien. Experimente an Zellkulturen oder Tierversuche lassen sich nicht automatisch auf Patienten übertragen. Als negatives Beispiel sei hier Contergan® erwähnt. Bei diesem Medikament wurde im Tierexperiment an trächtigen Kaninchen und Hunden die absolute Sicherheit dieser Substanz bei Schwangeren bewiesen. Die Folgen sind bekannt.
Die folgenden Anwendungsbeobachtungen durch Dr. Hans-Jörg Hilscher schienen die Wirksamkeit von Methadon in der Tumortherapie zu bestätigen. Je nach Literatur ist von 27 oder 80 oder gar 850 Patienten die Rede, die davon profitiert haben und sogar geheilt worden sein sollen. Allerdings liegen lediglich Fallberichte vor; eine klinische Studie, die den wissenschaftlichen Vorgaben entspricht, existiert nicht. In mehreren Analysen durch diverse Fachgesellschaften wurde diese Veröffentlichung scharf kritisiert. Auch die Universität Ulm distanzierte sich bereits im August 2016 in einer Presseaussendung von dieser Veröffentlichung. (» Presseaussendung) Darin heißt es u.a.: „Der unkontrollierte Einsatz weckt bei Patienten unrealistische Erwartungen, die sich nachteilig für die Patienten auswirken können. So gibt es Berichte, dass Patienten im Glauben an die Wirksamkeit von Methadon gut wirksame Therapiekonzepte für sich abgelehnt haben.
Es muss auch erwähnt werden, dass Methadon erhebliche Nebenwirkungen haben und die Lebensqualität der Patienten deutlich einschränken kann. Dies ist gerade bei Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung von hoher Relevanz.“
Auch die Österreichische Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (OeGHO) sieht die Anwendung vom Methadon ebenso wie die deutsche Schwesterngesellschaft (DGHO) mehr als kritisch und warnt vor der Anwendung. www.oegho.at (siehe Stellungnahme der ÖGHO »).
Ähnlich die Stellungnahme der Österreichischen Schmerzgesellschaft: „Die Anwendung von Methadon zur Tumortherapie ist aus Sicht der Österreichischen Schmerzgesellschaft aufgrund der aktuellen Datenlage abzulehnen.“
Die Substanz
Methadon wurde 1937 synthetisch hergestellt und ist ein Opioid mit starker schmerzstillender Wirkung. Es nimmt in der Heroinsubstitution eine so wichtige Rolle ein, dass es von der WHO in die Liste der unverzichtbaren Arzneimittel aufgenommen wurde. Als Methadon per se bezeichnet man das Racemat (Levo- und Dextro-Form).
Wirkmechanismus
„Der relevante Wirkmechanismus von Methadon basiert auf dem vollständigen Agonismus am μ‑Opioidrezeptor. Zusätzlich zeigt Methadon einen NMDA-Antagonismus mit vermutlich antiglutamaterger Wirkung; dieser Effekt wird der d‑Form von Methadon zugeschrieben. Methadon blockiert dosisabhängig die kardialen hERG-Kanäle; dieser Effekt ist für die klinisch relevante QT Verlängerung unter Methadon-Therapie verantwortlich…
…Im Weiteren zeigt Methadon eine dosisabhängige sedierende Komponente, die eine klinische Relevanz in Bezug auf Verträglichkeit, Patientinnen-/ Patientenpräferenzen und Fahrtauglichkeit besitzt.“
Metabolismus
„Bei oraler Einnahme zeigt Methadon eine hohe Bioverfügbarkeit (circa 80 Prozent) im Vergleich zur intravenösen Gabe. Der relativ langsame Anstieg der Serumkonzentration mit Peak circa drei Stunden nach Einnahme erklärt zum Teil die verhältnismäßig geringen euphorisierenden Effekte von Methadon. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 13 bis 47 Stunden. Der Steady State wird fünf bis sieben Tage nach Beginn der Substitution erreicht. Aufgrund des hohen Kumulationspotenzials ist das Risiko für Überdosierung in den ersten drei Tagen hoch. Methadon wird hauptsächlich über das Cytochrom-P450- Enzym CYP3A4 metabolisiert. Es entstehen zwei inaktive Metaboliten: 2‑Ethyliden‑1,5‑dimethyl‑3,3‑diphenylpyrrolidin (im Harn nachweisbar und daher relevant für den Nachweis der Einnahme von Methadon) und 2‑Ethyl-5-methyl‑3,3‑diphenylpyralin.“
Toxizität
„Die Toxizität von Methadon wird grundsätzlich als hoch eingeschätzt. Zum Ersten zeigt Methadon eine dosisabhängige Atemdepression, die sich sowohl bei Monointoxikation als auch bei Mischintoxikation auswirkt. Zum Zweiten werden die Kumulationseffekte aufgrund der langen Halbwertszeiten unterschätzt. Zum Dritten spielt das Risiko einer QT-Verlängerung bei hohen Dosierungen und in Kombination mit anderen QT-verlängernden Substanzen eine Rolle.“
Wechselwirkungen
„Zahlreiche Substanzen entwickeln Wechselwirkungen mit Methadon. Die Interaktionen entstehen aufgrund der Induktion oder Hemmung der Cytochrom-P450-Enzyme, was entsprechend zu einem Abfall oder Anstieg der Plasmakonzentration von Methadon führen kann. Entsprechend kann Methadon die Wirksamkeit anderer Substanzen verändern.“
Nebenwirkungen
„Am häufigsten werden Schwitzen, Müdigkeit, Benommenheit, Übelkeit, Obstipation, Gewichtszunahme, Niedergeschlagenheit, Anhedonie, Antriebsarmut und Dysphorie auch endokrinbedingte Störungen (u. a. Gynäkomastie, Amenorrhoe, Galaktorrhoe, Impotenz, Osteoporose) als Nebenwirkungen von Methadon angegeben…“ (Gekürzt aus: Leitlinie – Qualitätsstandards für die Opioid-Substitutionstherapie 2017, » zur Leitlinie)
Es gibt keine einzige seriöse klinische Studie, die den Effekt von Methadon in der Onkologie beweist. Die Behauptung, dass Methadon nebenwirkungsarm ist, ist schlichtweg falsch. Es gibt sogar Studien aus den USA (wo orales Methadon als Analgetikum im Einsatz ist), die das Gegenteil belegen. So wurde in Tennessee in einer Langzeitstudie über 22 Jahre Methadon mit oralen Morphinen verglichen. Bei mehr als 36.000 untersuchten Patienten mit nicht Tumor-bedingten Schmerzen zeigte sich eine um 46 Prozent höhere Sterblichkeit in der Methadongruppe.
Zur Verschreibung
Methadon ist in Österreich nur magistral oder als Methasan® (10 mg/ml) in diversen Gebinden (100 bis 300ml, 500 ml= NO BOX und auch nicht lieferbar) im Handel. Zugelassen ist es ausschließlich zur Substitutionstherapie durch Ärzte, die dazu berechtigt sind – nach chefärztlicher Bewilligung (RE1). Natürlich ist eine Verschreibung „Off Label“ jederzeit möglich (siehe »), diese bedarf aber neben einer ausreichenden Indikationsstellung einer besonderen Dokumentation und Aufklärung des Patienten.
Conclusio
In der Schmerztherapie ist Methadon auf Grund des Nebenwirkungsprofils anderen Opioiden unterlegen. Ob man die doch beträchtlichen unerwünschten Wirkungen und vor allem das hohe Interaktionspotential für eine mehr als ungesicherte onkologische Wirkung in Kauf nimmt, möge jeder für sich entscheiden.
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„Nach den Regeln der medizinischen Kunst behandeln“ Es stehen nebenwirkungsarme Opioide, die zudem die analgetische Potenz von Methadon weit übertreffen, frei verschreibbar zur Verfügung. Zusätzlich ist immer daran zu denken, dass gerade der Tumorschmerz ein gemischter Schmerz ist, bedingt einerseits durch die neurotoxische Wirkung der Tumorzellen, andererseits durch direkte mechanische Irritation des peripheren oder zentralen Nervensystems durch Kompression oder Destruktion. Gerade in diesen Fällen sind Neuroleptika, Antidepressiva und ähnliche Substanzen zumindest einen Versuch wert. Ich weiß nicht, ob es mangelnde Erfahrung, Sendungsbewusstsein in eigener Sache oder schlicht eine Falschmeldung ist, aber Aussagen wie Hilscher konnte in all den Jahren, in denen er das D,L‑Methadon einsetzt, keine Schädigungen an Leber oder Niere feststellen und selbst eine massive Überdosierung führte in einem Fall nur dazu, dass der Patient 18 Stunden am Stück schlief und ausgeruht wieder erwachte, wie Hilscher in seinen Vorträgen immer wieder launig erwähnt.“ dienen nicht der Sache. Methadon ist eine hochpotente Substanz, deren gefürchtetste Nebenwirkung die tödliche Atemdepression ist. Solche öffentlichen Statements verharmlosen die Gefahren. Immerhin werden in den USA pro Jahr zigtausend Todesfälle registriert, die auf verschriebene Opioide – vor allem auf Methadon und Oxycodon – zurückzuführen sind. Daher lautet meine Empfehlung – solange nicht valide, seriöse Studien vorliegen: Vertrauen Sie auf die Wissenschaft, gebrauchen Sie den gesunden Hausverstand und behandeln Sie Ihre Patienten nach den Regeln der medizinischen Kunst und Wissenschaft. *) Dr. Max. Wudy, Referent für Substitutionsfragen der ÖÄK |
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„Täglich zahlreiche Anfragen“ Als „off-label“-Verordnungen können magistrale Zubereitungen von Methadon in Apotheken aufgrund von Suchtgiftrezepten hergestellt und expediert werden (solange sichergestellt ist, dass es sich dabei nicht um eine Umgehung der Substitutionsbehandlung handelt). Da aber die zitierten Fachgesellschaften eindeutig ablehnend der Anwendung von Methadon als alternativer Therapieoption in der Onkologie gegenüberstehen, ist eine Rückfrage beim verschreibenden Arzt sicherlich angebracht. *) Mag. Stefan Deibl, Pharmazeutische Abteilung der Österreichischen Apothekerkammer |
© Österreichische Ärztezeitung Nr. 15–16 /15.08.2017