Che­­mo­­the­ra­­pie-indu­­zierte Neu­ro­pa­thie: Kumu­lierte Dosis

Novem­ber 2017 | Medi­zin


Bis zu einem Jahr nach Been­di­gung einer Che­mo­the­ra­pie kann diese als Aus­lö­ser für neu­ro­pa­thi­sche Beschwer­den in Betracht gezo­gen wer­den. Die Sym­ptome tre­ten meist nach meh­re­ren The­ra­pie­zy­klen auf. Die Che­­mo­­the­ra­­pie-indu­­zierte Neu­ro­pa­thie ist grund­sätz­lich rever­si­bel; es ist jedoch mit einer lan­gen Rege­ne­ra­ti­ons­phase zu rech­nen. Von Mar­lene Weinzierl

Die Betrof­fe­nen kla­gen über Miss­emp­fin­dun­gen, die meist an den Füßen begin­nen und meist erst im fort­ge­schrit­te­nen Sta­dium auch an den Hän­den auf­tre­ten. Bei fort­schrei­ten­der Schä­di­gung kön­nen oft Wärme, Kälte oder Schmer­zen nicht mehr emp­fun­den wer­den; Taub­heits­ge­fühle ver­ur­sa­chen Pro­bleme bei fein­mo­to­ri­schen Tätig­kei­ten – etwa beim Umblät­tern von Sei­ten. „Oft ist die Unge­schick­lich­keit für die Pati­en­ten am läs­tigs­ten“, weiß der Wie­ner Neu­ro­loge und Psych­ia­ter Univ. Prof. Wolf­gang Gri­sold. Ursa­che für Che­­mo­­the­ra­­pie-indu­­zierte Neu­ro­pa­thien (CIN) sind vor­wie­gend Che­mo­the­ra­peu­tika der älte­ren Genera­tion wie Platin­ver­bin­dun­gen, Vinca-Alka­­lo­ide und Taxole, aber auch Bor­te­zo­mib und Tha­li­do­mid haben häu­fig neu­ro­to­xi­sche Neben­wir­kun­gen. Von den Pati­en­ten, die eine Mono­the­ra­pie erhal­ten, sind zwi­schen drei und zehn Pro­zent davon betrof­fen; bei einer Kom­bi­na­ti­ons Che­mo­the­ra­pie lei­den zwi­schen 38 bis nahezu 100 Pro­zent der Pati­en­ten an einer Neu­ro­pa­thie. „Sym­pto­ma­tisch kön­nen Dys­äs­the­sien sein, die durch harm­lose Berüh­run­gen wie zum Bei­spiel von der Bett­de­cke auf den Füßen ver­ur­sacht wer­den“, erläu­tert Univ. Prof. Ste­fan Quast­hoff von der Uni­ver­si­täts­kli­nik für Neu­ro­lo­gie in Graz. Schmer­zen im eigent­li­chen Sinn, wie sie bei ande­ren Ner­ven­schä­den wie zum Bei­spiel bei einem Band­schei­ben­vor­fall vor­kom­men, sind die Ausnahme.

Die Sym­ptome tre­ten meist nach meh­re­ren The­ra­pie­zy­klen auf und kön­nen je nach zugrun­de­lie­gen­der Schä­di­gung vari­ie­ren. Vinca-Alka­­lo­ide und Taxane etwa ver­ur­sa­chen vor­wie­gend Stö­run­gen der Mikro­tu­buli und füh­ren zu senso-moto­­ri­­schen Neu­ro­pa­thien. Pla­tin­de­ri­vate hin­ge­gen grei­fen die Spi­nal­gan­glien an, was zu aku­ten Stö­run­gen der Ionen­ka­näle führt. „Sehr sel­tene akute Beschwer­den wie Mus­kel­krämpfe oder Gefühls­stö­run­gen in der Mund­re­gion kön­nen dabei bereits nach der ers­ten Behand­lung auf­tre­ten, weil sie nicht durch eine kumu­la­tive Toxi­zi­tät ver­ur­sacht wer­den“, weiß Gri­sold. Betrof­fen sind vor­wie­gend Krebs­pa­ti­en­ten, die mit Oxa­li­pla­tin behan­delt werden. 

„Coasting“-Phänomen

Es ist aber auch mög­lich, dass Sym­ptome erst ein hal­bes Jahr nach The­ra­pie­ende oder noch spä­ter auf­tre­ten. „Das kann durch­aus irri­tie­rend sein, weil man den zeit­li­chen Zusam­men­hang nicht mehr sieht“, betont Quast­hoff. Das „Coasting“-Phänomen, das vor­wie­gend bei Pla­­tin-Deri­­va­­ten beob­ach­tet wird, lei­tet sich von „Rol­ler Coas­ter“ (Hoch­schau­bahn) ab: Nach dem Ende der Che­mo­the­ra­pie kön­nen die Sym­ptome sowohl stär­ker als auch mit der Zeit wie­der bes­ser wer­den. Gri­sold wei­ter: „Ob mit Ver­schwin­den der Toxi­zi­tät die Sym­ptome aber gänz­lich zurück­ge­hen, ist unge­wiss.“ Beson­ders bei jun­gen Erwach­se­nen und Kin­dern, die eine Che­mo­the­ra­pie wegen eines Lym­phoms oder einer Leuk­ämie erhal­ten, sind oft noch nach Jah­ren Spät­fol­gen vor­han­den. Aller­dings sind die Beschwer­den nicht immer durch eine Che­­mo­­the­ra­­pie-indu­­zierte Neu­ro­pa­thie ver­ur­sacht. Spe­zi­ell dann, wenn die Erkran­kung stark aus­ge­prägt ist oder rasch fort­schrei­tet, müs­sen auch andere Ursa­chen in Betracht gezo­gen werden.

Keine Kor­re­la­tion

Betref­fen die Gefühls­stö­run­gen nur die obe­ren Extre­mi­tä­ten oder sind sie ein­sei­tig, sollte eine lokale Pro­ble­ma­tik wie zum Bei­spiel ein Kar­pal­tun­nel­syn­drom oder eine Ner­ven­wur­zel­stö­rung aus­ge­schlos­sen wer­den. Die Ner­ven­leit­ge­schwin­dig­keit sollte jeden­falls gemes­sen wer­den, wobei: Ver­än­de­run­gen in der Ner­ven­leit­ge­schwin­dig­keit sind erst im fort­ge­schrit­te­nen Sta­dium auf­fäl­lig oder kor­re­lie­ren nicht zwin­gend mit den Sym­pto­men der Pati­en­ten. So haben einer­seits Pati­en­ten mit Pla­­tin-indu­­zier­­ten Neu­ro­pa­thien oft eine voll­kom­men nor­male moto­ri­sche Ner­ven­leit­ge­schwin­dig­keit; ande­rer­seits kön­nen Pati­en­ten mit gerin­gen Ver­än­de­run­gen bereits unter mas­si­ven sen­si­blen Beschwer­den lei­den. Einige Krebs­ar­ten wie bei­spiels­weise Leuk­ämie ver­ur­sa­chen selbst eine Neu­ro­pa­thie. „Sie wird noch vor der eigent­li­chen Krebs­er­kran­kung mani­fest, wäh­rend im Zuge der Che­mo­the­ra­pie die Sub­­­stanz-indu­­zierte Neu­ro­pa­thie dazu­kom­men kann“, wie Quast­hoff erläutert. 

Über die Mög­lich­keit einer Neu­ro­pa­thie wäh­rend einer Che­mo­the­ra­pie müss­ten die Betrof­fe­nen in jedem Fall auf­ge­klärt wer­den, betont Quast­hoff. „Das kommt häu­fi­ger vor, als man denkt.“ Das Risiko werde mit zuneh­men­dem Alter und Grad der Toxi­zi­tät grö­ßer. Mög­lich­kei­ten zur Prä­ven­tion gibt es bis dato nicht. Eine effek­tive Maß­nahme zur För­de­rung des Gleich­ge­wichts­sinns stellt das Sen­­so­­ri­­mo­­tor-Trai­­ning dar, mit Hilfe des­sen spä­te­ren typi­schen Kom­pli­ka­tio­nen vor­ge­beugt wer­den kann. 

Aus der Pra­xis weiß Quast­hoff, dass „zu sel­ten“ nach vor­be­stehen­den Ner­ven­schä­di­gun­gen gefragt werde. Bei Pati­en­ten mit einer prä­exis­ten­ten Neu­ro­pa­thie auf­grund von Dia­be­tes mel­li­tus, Alko­hol­miss­brauch oder Strah­len­schä­den kön­nen sich die Beschwer­den unter einer Che­mo­the­ra­pie ver­schlech­tern oder eine Che­mo­the­ra­pie indu­zierte Neu­ro­pa­thie aus­ge­löst wer­den. Auch Per­so­nen mit einer her­edi­tä­ren Neu­ro­pa­thie haben dies­be­züg­lich ein erhöh­tes Risiko. 

In der Regel ist eine Che­­mo­­the­ra­­pie-indu­­zierte Neu­ro­pa­thie rever­si­bel. „Man muss nur Geduld haben und mit einer lan­gen Rege­ne­ra­ti­ons­phase rech­nen“, macht Quast­hoff auf­merk­sam. Im Gegen­satz zu ande­ren nut­ri­tiv toxi­schen oder gene­tisch beding­ten Neu­ro­pa­thien, die chro­nisch pro­gre­dient sind, ist der Pati­ent den Noxen näm­lich nur für einen begrenz­ten Zeit­raum aus­ge­setzt, wes­halb sich das peri­phere Ner­ven­sys­tem nach der Behand­lung meist wie­der erho­len könne. Wich­tig seien in jedem Fall rea­lis­ti­sche The­ra­pie­ziele, so Quast­hoff. Auch wenn eine kau­sale The­ra­pie noch nicht zur Ver­fü­gung stehe, erach­tet Gri­sold es als „wich­tig, die Sym­ptome zu behan­deln“. Für die Behand­lung von neu­ro­pa­thi­schen Schmer­zen wer­den Ionen­ka­nal­blo­cker wie Gaba­pen­tin, Pre­ga­ba­lin oder Car­ba­ma­ze­pin sowie die Anti­de­pres­siva Dulo­xe­tin und Amitri­pty­lin erfolg­reich ein­ge­setzt – auch in Kombination.

Die Miss­emp­fin­dun­gen erle­ben die Pati­en­ten als am meis­ten stö­rend. „Doch gerade die Miss­emp­fin­dun­gen kann man recht gut behan­deln“, betont Quast­hoff. Und wei­ter: „Der größte Anreiz für die Ner­ven, sich wie­der zu rege­ne­rie­ren, ist Bewe­gung.“ Koor­di­na­ti­ons­stö­run­gen kann – in Abhän­gig­keit vom Aus­maß der Schä­di­gung – durch Phy­­sio- und Ergo­the­ra­pie oder Reha­bi­li­ta­tion ent­ge­gen­ge­wirkt wer­den. Wie aus einer aktu­el­len aus­tra­li­schen Publi­ka­tion her­vor­geht, könnte durch die von der Che­mo­the­ra­pie indu­zierte Atta­cke auf die peri­phe­ren Ner­ven auch ein Ent­zün­dungs­pro­zess aus­ge­löst wer­den, wodurch die Effekte mög­li­cher­weise auf­recht­erhal­ten
wer­den.

Ver­dacht auf Che­mo­the­ra­pie­in­du­zierte Neu­ro­pa­thie

Mit fünf Fra­gen kann ein Ver­dacht auf eine Che­­mo­­the­ra­­pie-indu­­zierte Neu­ro­pa­thie abge­klärt werden:

1) Wel­che Beschwer­den hat der Pati­ent?
Erste Anzei­chen sind Gefühls­stö­run­gen wie Krib­beln oder Bren­nen, Taub­heits­ge­fühl, Mus­­kel­­schwä­che-/zu­­cken oder Schmer­zen in den Fuß­soh­len bezie­hungs­weise an den Zehen- oder Fin­ger­spit­zen. Sie kön­nen bis zum Knö­chel oder Hand­ge­lenk weiter­grei­fen und zu Gleich­ge­wichts­stö­run­gen, Unsi­cher­heit oder Berüh­­rungs- und Schmerz­emp­find­lich­keit führen.

2) Mit wel­cher Sub­s­tanz­klasse wurde der Pati­ent behan­delt?
Pla­tine, Taxane, Epothi­lone und Vinca-Alka­­lo­ide kön­nen ein Hin­weis auf das Vor­lie­gen einer Che­­mo­­the­ra­­pie-indu­­zier­­ten Erkran­kung sein. Platin­ver­bin­dun­gen lösen rein sen­si­ble, schmerz­hafte Neu­ro­pa­thien aus, wäh­rend Vin­cris­tin und Taxole senso-moto­­ri­­sche Neu­ro­pa­thien mit auto­no­mer Betei­li­gung ver­ur­sa­chen. Auch viele Bio­lo­gika wie die Sunit­i­nib und Sora­fenib sowie Bor­te­zo­mib und Tha­li­do­mid wir­ken neurotoxisch.

3) Wel­che Dosis wurde ver­ab­reicht?
Aus­schlag­ge­bend ist für gewöhn­lich die kumu­la­tive Gesamt­do­sis der ver­wen­de­ten Sub­stanz. Meist tre­ten die Beschwer­den ab dem drit­ten oder vier­ten Zyklus auf und neh­men dann zu. Pati­en­ten reagie­ren bei unter­schied­li­chen Dosen gene­rell ver­schie­den stark; nur in sel­te­nen Fäl­len ent­wi­ckelt ein Pati­ent bereits nach der ers­ten Gabe eine Che­­mo­­the­ra­­pie-indu­­zierte Neu­ro­pa­thie. Die ein­zige Behand­lungs­mög­lich­keit die­ser Neben­wir­kung ist eine Dosis­re­duk­tion oder Therapieunterbrechung.

4) Wann hat die Che­mo­the­ra­pie statt­ge­fun­den?
Bis zu einem Jahr nach Been­di­gung der The­ra­pie kann diese als Aus­lö­ser der Beschwer­den in Betracht gezo­gen werden.

5) Wel­che ande­ren Ursa­chen sind zu unter­schei­den?
• Alko­hol­miss­brauch, Dia­be­tes mel­li­tus oder Stoff­wech­sel­stö­run­gen wie etwa Nie­ren­in­suf­fi­zi­enz
• Andere Medi­ka­mente: Metro­ni­da­zol, INH, Amio­daron oder Diphe­nyl­hy­dan­toin
• Mono­k­lo­nale Gam­mo­pa­thien (MGUS)
• Resorp­ti­ons­stö­run­gen von Vit­amin B12 oder Folsäure

© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 21 /​10.11.2017