Kar­zi­nome im HNO-Bereich: HPV als Hauptverursacher

10.09.2016 | Medi­zin

Mitt­ler­weile ist mehr als die Hälfte der Kar­zi­nome im Oro­pha­rynx HPV-indu­­ziert, wäh­rend die Zahl der durch Alko­hol und Rau­chen ver­ur­sach­ten Kar­zi­nome in die­sem Bereich sta­gniert. Das erfor­dert ein Umden­ken in Bezug auf die Risi­ko­grup­pen. Von Mar­lene Weinzierl

In Öster­reich wer­den laut Sta­tis­tik Aus­tria jähr­lich etwa 1.000 Hals‑, Nasen‑, Ohren­tu­more dia­gnos­ti­ziert. Die tat­säch­li­che Zahl der Betrof­fe­nen dürfte höher sein, sagt Univ. Prof. Diet­mar Thurn­her von der HNO-Uni­­ver­­­si­­täts­­k­li­­nik der Medi­zi­ni­schen Uni­ver­si­tät Graz. Dies hängt damit zusam­men, dass laut Thurn­her „nur“ rund 80 Pro­zent aller Pati­en­ten von den HNO­Kli­ni­ken gemel­det wer­den; Haut‑, Kie­fero­der Schild­drü­sen­tu­more bei­spiels­weise wer­den meist von Spe­zia­lis­ten des jewei­li­gen Fach­ge­bie­tes betreut. „Mela­nome im Kopf- und Hals­be­reich wer­den zumeist von Der­ma­to­lo­gen, bei Meta­stasie­rung etwa in die Ohr­spei­chel­drüse hin­ge­gen von HNO-Ärz­­ten behan­delt“, erläu­tert der Experte an einem Bei­spiel. Die häu­figs­ten Tumo­ren ent­ste­hen im Rachen und im Kehl­kopf; aber auch Mund­höhle, Zunge, obere Spei­se­röhre, Nasen­haupt­höh­len und Nasen­ne­ben­höh­len sowie der Gehör­gang kön­nen betrof­fen sein.

Män­ner sind häu­fi­ger von HNO-Tumo­­ren betrof­fen. Doch wäh­rend die Zahl der Tabak-indu­­zier­­ten HNO-Kar­­zi­­nome bei Män­nern rück­läu­fig ist, lei­den immer mehr Frauen daran. Thurn­her etwa berich­tet, dass von all den Pati­en­ten mit einem Kehl­kopf­kar­zi­nom, die er betreut hat, kein ein­zi­ger Nicht­rau­cher war. Zwei­ter gro­ßer Risi­ko­fak­tor für die Ent­ste­hung von HNO­Kar­zi­no­men ist Alko­hol. In Kom­bi­na­tion mit Rau­chen kommt es zu einem hoch­syn­er­gis­ti­schen kar­zi­no­ge­nen Effekt, da Alko­hol ver­mut­lich als Lösungs­mit­tel für die Kar­zi­no­gene des Tabaks fungiert.

HPV-Kar­­zi­­nome stei­gende Ten­denz

Aller­dings erkran­ken auch immer häu­fi­ger Men­schen außer­halb die­ser Risi­ko­grup­pen: Humane Papil­lo­ma­vi­ren (HPV), die bis dato vor allem mit der Ent­ste­hung von Zer­vix­kar­zi­no­men in Ver­bin­dung gebracht wur­den, spie­len ebenso eine Rolle bei der Ent­ste­hung von HNO-Tumo­­ren (siehe Kas­ten). Mitt­ler­weile ist mehr als die Hälfte der Kar­zi­nome im Oro­pha­rynx HPV-indu­­ziert, wobei regio­nale Unter­schiede im Zusam­men­hang mit dem Sexu­al­ver­hal­ten bemerkt wer­den, berich­tet Assoz. Prof. Mar­kus Brun­ner von der Uni­ver­si­täts­kli­nik für Hals‑, Nasen- und Ohren­krank­hei­ten der Medi­zi­ni­schen Uni­ver­si­tät Wien. Auf­grund der stei­gen­den Ten­denz geht man in den USA davon aus, dass die Zahl der HPV-asso­­zi­ier­­ten Mund-Rachen-Kar­­zi­­nome im Jahr 2020 bei bei­den Geschlech­tern die Zahl der Zer­vix­kar­zi­nome über­stei­gen wird. Der typi­sche Pati­ent mit einem HPV-posi­­ti­­ven HNO-Kar­­zi­­nom ist um die 40 Jahre alt – oder auch jün­ger, und hat damit ein nied­ri­ge­res Alter als der durch­schnitt­li­che durch Alko­hol- und Tabak­miss­brauch erkrankte HNO-Tumor­­pa­­ti­ent. Män­ner sind häu­fi­ger davon betroffen.

Diese Tumore sind noch „rela­tiv schlecht“ (Brun­ner) erforscht und wei­sen eine jähr­li­che Stei­ge­rungs­rate von etwa fünf Pro­zent auf. Im Ver­gleich zu Zer­vix­kar­zi­no­men kön­nen keine kla­ren Vor­stu­fen im Zuge der Kar­zi­no­ge­nese defi­niert wer­den. Brun­ner: „Vor­läu­fer­lä­sio­nen tre­ten nicht sys­te­ma­tisch auf und sind nicht so ein­fach wie bei Zer­vix­kar­zi­no­men mit einem Bürs­ten­ab­strich zu tes­ten.“ HPV-Viren, allen voran die HPV-Sero­­ty­­pen 16 und 18, besit­zen eine starke Spe­zi­fi­tät für den Oro­pha­rynx, der reich an lympha­ti­schem Gewebe ist. Die Viren drin­gen sehr leicht in das Epi­thel der Ton­sil­len­kryp­ten ein. Sie kön­nen ver­schwin­den, ohne eine Reak­tion des Immun­sys­tems her­vor­zu­ru­fen; ver­ur­sa­chen jedoch rela­tiv häu­fig Infek­tio­nen und füh­ren bei einem klei­nen Teil der Betrof­fe­nen zu Ent­ste­hung eines Rachen­kar­zi­noms. Des­we­gen gehört bereits seit eini­gen Jah­ren die HPV-Dia­­gnos­­tik zu den Rou­ti­ne­un­ter­su­chun­gen bei Rachentumoren.

Unter­schiede bei the­ra­peu­ti­scher Dosis?

Da Pati­en­ten mit einem HPV-posi­­ti­­ven Tumor im HNO-Bereich sehr gute Pro­gno­sen auf­wei­sen, gibt es Über­le­gun­gen, die the­ra­peu­ti­sche Dosis von jener der Pati­en­ten mit einem Tumor ande­rer Genese zu ent­kop­peln. In kli­ni­schen Stu­dien wird der­zeit geprüft, ob der Pati­ent durch eine weni­ger inten­sive The­ra­pie (schwä­chere Dosis, weni­ger radi­kale Ope­ra­tion) bei gleich­blei­ben­dem The­ra­pie­er­folg scho­nen­der behan­delt wer­den kann.

Exakte Daten zur Latenz­zeit von HNO-Tumo­­ren gibt es nicht. Sie ent­ste­hen ver­mut­lich über Jahr­zehnte hin­weg, wie die Exper­ten beto­nen. In 90 bis 95 Pro­zent der Fälle han­delt es sich um his­to­lo­gisch ein­fach zu veri­fi­zie­rende Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nome. Eine Aus­nahme bil­den die Spei­chel­drü­sen, die ver­schie­dene Tumo­ren­ti­tä­ten aus­bil­den kön­nen, ins­ge­samt jedoch eine „abso­lute Min­der­heit“ dar­stel­len, sagt Thurn­her. Große Unter­schiede gibt es aller­dings in der ursäch­li­chen Genese: Für die klas­si­schen durch Rau­chen und/​oder Alko­hol indu­zier­ten HNO-Tumo­­ren sind mul­ti­ple Defekte in ver­schie­de­nen Tumor­­sup­­pres­­sor-Genen ver­ant­wort­lich, wes­halb „die Hei­lungs­ra­ten rela­tiv ein­heit­lich nicht sehr groß sind“, wie Brun­ner erklärt. Die meist klar ein­grenz­ba­ren Ver­än­de­run­gen bei HPVin­du­zier­ten HNO-Tumo­­ren sind hin­ge­gen bekannt, wodurch abhän­gig vom Sta­dium her­vor­ra­gende Hei­lungs­ra­ten von bis zu 90 Pro­zent erzielt wer­den könnten.

Die Sym­pto­ma­tik ist je nach Loka­li­sa­tion des Tumors unter­schied­lich (siehe Kas­ten). „Lang­sam kommt bei der Dia­gnos­tik von HNO-Kar­­zi­­no­­men nach der PET/​CT auch die PET/​MRT zum Ein­satz“, erläu­tert Thurn­her. Genauere Daten hin­sicht­lich der Vor­teile die­ser Methode bei HNO-Tumo­­ren lie­ßen aller­dings noch auf sich war­ten. Die kli­ni­sche Unter­su­chung inklu­sive Endo­sko­pie, die bei zu gro­ßer Belas­tung in Voll­nar­kose erfolgt (Panen­do­sko­pie), bleibt nach wie vor die wich­tigste Maß­nahme, so die Exper­ten uni­sono. Sie gibt Auf­schluss dar­über, ob tat­säch­lich ein Mali­gnom vor­liegt, eine Biop­sie erfor­der­lich ist und durch­ge­führt wer­den kann und wel­che Größe und Aus­deh­nung der Tumor besitzt. Auch kann auf diese Weise ein Zweit­tu­mor aus­ge­schlos­sen wer­den. Thurn­her dazu: „Spe­zi­ell das durch toxi­sche Ein­flüsse her­vor­ge­ru­fene Kopf-Hals-Kar­­zi­­nom hat in einem bis zu meh­re­ren Pro­zent an einer ande­ren Stelle ein Zweit­kar­zi­nom.“ So kann ein Tumor an der Zunge durch­aus von einer Neu­bil­dung im Kehl­kopf beglei­tet wer­den, wes­halb eine Panen­do­sko­pie in jedem Fall anzu­ra­ten ist.

Ent­schei­dend Lokalisation

Brun­ner weist dar­auf hin, dass sich das the­ra­peu­ti­sche Vor­ge­hen sowohl chir­ur­gisch als auch kon­ser­va­tiv je nach Loka­li­sa­tion des Tumors unter­schei­den. Regio­nen, die nur wenige Mil­li­me­ter aus­ein­an­der lie­gen, wei­sen voll­kom­men ver­schie­dene Pro­gno­sen auf und erfor­dern unter­schied­li­che The­ra­pien. Dies hängt mit den funk­tio­nel­len Unter­schie­den und den je nach Loka­li­sa­tion ver­schie­de­nen, von Absie­de­lun­gen betrof­fe­nen Lymph­kno­ten­re­gio­nen zusam­men. Neben der chir­ur­gi­schen Ent­fer­nung kann eine Ope­ra­tion auch endo­la­ryn­geal mit­tels Laser oder auch via Robo­­ter-Chir­ur­­gie erfol­gen. „Bei klei­ne­ren Tumo­ren schlägt die Ope­ra­tion mit anschlie­ßen­der Bestrah­lung alle ande­ren zur Ver­fü­gung ste­hen­den The­ra­pie­ver­fah­ren“, weiß Thurn­her. Die post­ope­ra­tive Strah­len­the­ra­pie in Kom­bi­na­tion mit einer Anti­­kör­­per-The­ra­­pie ist der pri­mä­ren Radio­che­mo­the­ra­pie überlegen.

Aller­dings kann es vor­kom­men, dass ein Pati­ent trotz eines gut ope­ra­blen Kar­zi­noms nicht für eine Ope­ra­tion geeig­net ist und kon­ser­va­tiv behan­delt wird – etwa wenn der Betrof­fene an einer schwe­ren Leber­er­kran­kung, an Endo­kri­no­pa­thien wie Dia­be­tes mel­li­tus oder einer schwe­ren Lun­gen­er­kran­kung wie COPD lei­det. Auch anhal­ten­der Tabak­kon­sum ist eine Kon­tra­in­di­ka­tion: Rau­chen hat einen hoch­si­gni­fi­kan­ten Ein­fluss auf das Auf­tre­ten eines Rezi­divs nach einer Ope­ra­tion. Vor einer Ope­ra­tion muss auch der Ernäh­rungs­zu­stand des Pati­en­ten geprüft wer­den. „Auf­grund ein­sei­ti­ger oder sehr flüs­si­ger Nah­rungs­auf­nahme sind die Betrof­fe­nen viel­fach man­gel­er­nährt“, berich­tet Thurn­her. Eine zehn­pro­zen­tige Zunahme des Kör­per­ge­wich­tes für einen Zeit­raum von zehn Tagen vor Beginn der The­ra­pie ver­hin­dert zehn Pro­zent der Kom­pli­ka­tio­nen. Ist eine Ope­ra­tion nicht mög­lich, erhält der Pati­ent für gewöhn­lich eine Radio­che­mo­the­ra­pie. Wenn keine klas­si­sche Che­mo­the­ra­pie ver­ab­reicht wer­den kann, erhal­ten die Pati­en­ten Cetuximab.

Sym­ptome

Mög­li­che Sym­ptome bei HNO-Tumoren:

  • Schwel­lun­gen im Halsbereich
  • Fremd­kör­per­ge­fühl im Hals
  • Schluck­stö­run­gen
  • Hei­ser­keit über meh­rere Wochen hinweg
  • Schmer­zen, die ins Ohr ausstrahlen
  • Stän­di­ger Hus­ten, manch­mal mit blu­ti­gem Auswurf
  • Schmer­zen und Krat­zen im Hals
  • Kno­ten­bil­dung am Hals
  • Lymph­kno­ten­schwel­lun­gen

Tre­ten diese Sym­ptome über einen Zeit­raum von meh­re­ren Wochen hin­weg auf, kann dies ein Indiz für ein HNO-Kar­­zi­­nom sein. Tumo­ren in der Mund­höhle sind sel­ten benign. Der Ver­dacht auf ein Kar­zi­nom an den Stimm­lip­pen (andau­ernde Hei­ser­keit) oder an der Zunge (Blick­dia­gnose: zer­klüf­te­tes har­tes Areal; unru­hige, ulze­rierte Ober­flä­che mit zeit­wei­li­gem Blu­ten) kann manch­mal bereits vom All­ge­mein­me­di­zi­ner geäu­ßert werden.

HPV-indu­­zierte Tumore ver­ur­sa­chen zumeist geringe Beschwer­den. Kleine Pri­mär­tu­more wer­den häu­fig erst durch das Auf­tre­ten von gro­ßen Lymph­kno­ten­me­ta­sta­sen ent­deckt; die Hei­lungs­chan­cen sind den­noch sehr gut.

Künf­tige Therapieoptionen 

Robo­­ter-Chir­ur­­gie: Die endo­sko­pi­sche Laser­ope­ra­tion wurde in den USA durch die tran­so­rale Robo­­ter-Chir­ur­­gie ersetzt. Dabei wer­den Robo­ter­arme in den Mund des Pati­en­ten ein­ge­bracht und über eine Steue­rungs­kon­sole bedient. Sol­che Geräte gibt es auch in Öster­reich an eini­gen Kli­ni­ken. Sie befin­den sich jedoch noch in der Wei­ter­ent­wick­lung und fin­den laut Univ. Prof. Diet­mar Thurn­her hier­zu­lande nur beschränkt Anwen­dung. Der Ein­satz erfolgt vor­zugs­weise bei aus­ge­wähl­ten Rachenkarzinomen.

Immun­the­ra­pie: Als Alter­na­tive zur klas­si­schen Che­mo­the­ra­pie kön­nen immun­mo­du­lie­rende Anti­kör­per ver­ab­reicht wer­den. Diese neue Genera­tion von Anti­kör­pern ist bei Plat­ten­epi­thel­kar­zi­no­men, die für ihre starke Immun­sup­pres­sion bekannt sind, „sehr viel­ver­spre­chend, nicht nur bei HNO-Tumo­­ren“, sagt Thurn­her. Das spie­gelt sich auch in den zahl­rei­chen Stu­dien wie­der, die aktu­ell lau­fen. Mit einer ers­ten Zulas­sung von immun­mo­du­lie­ren­den Anti­kör­pern spe­zi­ell für HNO-Tumore in Öster­reich wird in den nächs­ten Mona­ten gerechnet.

© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 17 /​10.09.2016