Anti­bio­ti­ka­gabe bei Nie­ren­in­suf­fi­zi­enz: Eine Frage der Dosis

15.07.2016 | Medi­zin

Rund 50 Pro­zent aller Medi­ka­mente wer­den über die Nie­ren aus­ge­schie­den. 30 Pro­zent aller phar­ma­ko­lo­gi­schen Neben­wir­kun­gen sind rena­len Ursprungs oder haben renale Aus­wir­kun­gen. Eine Dosis­an­pas­sung bei Nie­ren­in­suf­fi­zi­enz ist unum­gäng­lich, um Über- und Unter­do­sie­rung zu ver­mei­den.
Von Irene Mlekusch

Einer­seits zie­hen Volks­krank­hei­ten wie Hyper­to­nie und Dia­be­tes mit zuneh­men­der Krank­heits­dauer auch häu­fig einen Nie­ren­funk­ti­ons­ver­lust nach sich, ande­rer­seits unter­liegt die Nie­ren­funk­tion einem phy­sio­lo­gi­schen Alte­rungs­pro­zess. Univ. Prof. Alex­an­der Rosen­kranz von der Kli­ni­schen Abtei­lung für Neph­rolo­gie an der Uni­ver­si­täts­kli­nik für Innere Medi­zin in Graz ver­weist auf US-ame­­ri­­ka­­ni­­sche Stu­dien, denen zufolge rund 40 Pro­zent der über 70-Jäh­­ri­­gen eine signi­fi­kante Nie­ren­funk­ti­ons­ein­schrän­kung mit einer eGFR 60ml/min/1,73m² auf­wei­sen. Da viele Medi­ka­mente pri­mär renal aus­ge­schie­den wer­den, beein­flusst die Nie­ren­funk­tion den Blut­spie­gel und die Wir­kung von ver­ab­reich­ten Arz­nei­mit­teln maß­geb­lich. Man geht davon aus, dass rund 50 Pro­zent aller Medi­ka­mente oder deren Meta­bo­lite über die Nie­ren aus­ge­schie­den wer­den. In wei­te­rer Folge sind etwa 30 Pro­zent aller phar­ma­ko­lo­gi­schen Neben­wir­kun­gen ent­we­der rena­len Ursprungs oder haben renale Aus­wir­kun­gen. Eine Dosis­an­pas­sung bei Nie­ren­in­suf­fi­zi­enz ist daher not­wen­dig, um einer­seits eine toxi­sche Über­do­sie­rung und ande­rer­seits eine sub­the­ra­peu­ti­sche Unter­do­sie­rung zu ver­mei­den. „Alle Anti­in­fek­tiva, die aus­schließ­lich über die Niere eli­mi­niert wer­den, müs­sen in Abhän­gig­keit von ihrer Nephro­to­xi­zi­tät und ande­rer dosis­ab­hän­gi­ger Neben­wir­kun­gen ent­spre­chend eng­ma­schig kon­trol­liert wer­den“, betont Univ. Prof. Flo­rian Thal­ham­mer von der Kli­ni­schen Abtei­lung für Infek­tio­nen und Tro­pen­me­di­zin an der Uni­ver­si­täts­kli­nik für Innere Medi­zin I in Wien. Fak­to­ren für Behandlungserfolg

Die Dia­gnose „Nie­ren­in­suf­fi­zi­enz“ und die Defi­ni­tion des Sta­di­ums tra­gen wesent­lich zum Behand­lungs­er­folg bei, wes­halb die Bestim­mung des Serum-Kre­a­­tinins zur gro­ben Ori­en­tie­rung allein nicht aus­reicht. Rosen­kranz rät, zur Berech­nung eine der eGFR-For­­meln her­an­zu­zie­hen, da diese in Abhän­gig­keit von Alter und Serum-Kre­a­­ti­­nin auch das Geschlecht und die eth­ni­sche Her­kunft mit ein­schlie­ßen. Die opti­male Bestim­mung der glome­ru­lä­ren Fil­tra­ti­ons­rate mit­tels Inu­­­lin-Clearance ist auf­wen­dig und in der Rou­tine nicht anwend­bar. Die Bestim­mung von Cysta­tin C biete keine kli­nisch rele­van­ten Vor­teile. Rosen­kranz dazu: „Die Bestim­mung des Cysta­tin C ist teuer und nur in limi­tier­ten Aus­nah­me­fäl­len wie beim Leber­ver­sa­gen anzu­ra­ten.“ Für einige Arz­nei­mit­tel wird eine Dosis­an­pas­sung ab einer eGFR klei­ner als 60 ml/​min emp­foh­len. Bei allen Medi­ka­men­ten, die renal aus­ge­schie­den und häu­fig bei einer eGFR von klei­ner als 30ml/​min rele­vant wer­den, sieht Rosen­kranz die Not­wen­dig­keit, die Dosis anzu­pas­sen. „Ami­no­gly­ko­side bei­spiels­weise haben ein hohes Nephro­­to­xi­­zi­­täts-Poten­­tial und müs­sen dem­entspre­chend vor­sich­tig dosiert wer­den. Ähn­li­ches gilt auch für Van­co­my­cin“, ergänzt Thalhammer.

Bereits in den 1950er Jah­ren wurde unter­sucht, wie sich die Halb­werts­zeit von Arz­nei­mit­teln bei Pati­en­ten mit Nie­ren­in­suf­fi­zi­enz ver­län­gert und in wei­te­rer Folge bei wie­der­hol­ter Gabe die Gefahr toxi­scher Neben­wir­kun­gen zunimmt. Die Halb­werts­zeit ist pro­por­tio­nal zum Ver­tei­lungs­vo­lu­men, umge­kehrt pro­por­tio­nal zur Clearance und dient der Abschät­zung der Zeit bis zum Errei­chen von „steady state“-Plasmakonzentrationen. Die Halb­werts­zeit, die Clearance und das Volu­men sind wesent­li­che phar­ma­ko­ki­ne­ti­sche Para­me­ter für die Dosis­an­pas­sung. Jedoch wird bei Pati­en­ten mit Nie­ren­in­suf­fi­zi­enz als Basis­pa­ra­me­ter für die Dosis­an­pas­sung die extra­re­nale Dosis­frak­tion her­an­ge­zo­gen. Dar­un­ter ver­steht man den Bruch­teil jener Dosis, der extra­re­nal aus­ge­schie­den wird. Über die genann­ten Para­me­ter kann die indi­vi­du­elle Eli­mi­na­ti­ons­frak­tion nach Luzius Dettli berech­net wer­den, wel­che angibt, wie­weit die Eli­mi­na­tion eines Arz­nei­mit­tels im Ver­gleich zum Nie­ren­ge­sun­den redu­ziert ist. Der Dettli-1-Regel ent­spre­chend muss die Dosis eines Arz­nei­mit­tels ent­we­der umge­kehrt pro­por­tio­nal zur Halb­werts­zeit redu­ziert oder nach der Dettli-2-Regel das Inter­vall pro­por­tio­nal zur Halb­werts­zeit ver­län­gert werden.

Bei schwer­kran­ken Pati­en­ten mit Nie­ren­ver­sa­gen kann die Pro­por­tio­na­li­täts­re­gel von Dettli nicht ange­wen­det wer­den, da die Dosie­run­gen zu nied­rig sind bezie­hungs­weise zu sel­ten erfol­gen. In die­sen Fäl­len tritt die Hal­bie­rungs­re­gel von Cal­vin Kunin in Kraft, die besagt, dass zu The­ra­pie­be­ginn die nor­male Start-Dosis ver­ab­reicht wird und dann zum Erhalt von wirk­sa­men Spit­zen­spie­geln jeweils nach einer Halb­werts­zeit die halbe Start-Dosis nach­ge­ge­ben wer­den muss. Durch die höhe­ren Tal-Spie­­gel kann es zwar zu mehr Neben­wir­kun­gen kom­men, aller­dings kann im Inten­siv­be­reich bei einer Sep­sis die Unter­do­sie­rung von Anti­bio­tika viel schlim­mere Aus­wir­kun­gen haben als deren Über­do­sie­rung. Gene­rell sollte die Dosis­an­pas­sung nach Dettli nicht bei Anti­bio­tika mit bak­te­ri­zi­der Wir­kung und extrem klei­ner extra­re­na­ler Dosis­frak­tion wie bei Ami­no­gly­ko­si­den, bestimm­ten Peni­cil­li­nen und bestimm­ten Cepha­lo­s­po­ri­nen ange­wen­det wer­den. Thal­ham­mer sieht bei den Anti­bio­tika mit gro­ßer the­ra­peu­ti­scher Breite eben­falls eher das Pro­blem der Unter­do­sie­rung, wel­che unter Umstän­den mit The­ra­pie­ver­sa­gen und Resis­tenz­bil­dung ein­her­ge­hen. „Ami­no­gly­ko­side sind hier­bei bei­spiels­weise mit gro­ßer Vor­sicht ein­zu­set­zen oder bes­ser zu ver­mei­den. Diese Sub­s­tanz­klasse zählt immer noch zu den häu­fi­gen Ursa­chen für ein aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen, so dass die Dosis bei Pati­en­ten mit sta­bil chro­ni­scher Nie­ren­in­suf­fi­zi­enz ent­spre­chend ange­passt wer­den muss“, so die Erfah­rung des Experten.

Thal­ham­mer erklärt die Unter­schei­dung von kon­­zen­­tra­­ti­ons- und zeit­ab­hän­gi­gen Anti­bio­tika, wel­che phar­ma­ko­dy­na­misch und unab­hän­gig von der Nie­ren­funk­tion ist, anhand eines Bei­spiels. Dem­nach wei­sen Ami­no­gly­ko­side bezie­hungs­weise Dap­to­my­cin eine kon­zen­tra­ti­ons­ab­hän­gige Abtö­tungs­ki­ne­tik auf, Betalak­tame jedoch eine zeit­ab­hän­gige. Das bedeu­tet, dass zwar eine Min­dest­kon­zen­tra­tion – die vier­fa­che MHK – erzielt wer­den muss, diese jedoch für eine opti­male Wir­kung über einen mög­lichst lan­gen Zeit­raum auf­recht­erhal­ten wer­den soll. Hier­von lei­tet sich auch bei bestimm­ten Infek­tio­nen und/​oder Pati­en­ten­po­pu­la­tio­nen die kon­ti­nu­ier­li­che Betalak­­tam-Infu­­sion ab. Bei kon­zen­tra­ti­ons­ab­hän­gi­gen Anti­bio­tika wie Cipro­flo­xa­cin oder Levo­flo­xa­cin soll bei Pati­en­ten mit Nie­ren­in­suf­fi­zi­enz ledig­lich das Inter­vall ver­län­gert und die Ein­zel­do­sis belas­sen werden.

Alter­na­tive Antiinfektiva

Eine Behand­lungs­al­ter­na­tive stellt die Suche nach einem von der Nie­ren­funk­tion unab­hän­gi­gen Arz­nei­mit­tel dar. Beide Exper­ten ver­wei­sen in die­sem Zusam­men­hang auf Anti­in­fek­tiva, wel­che pri­mär über die Leber meta­bo­li­siert wer­den. „Bei ein­ge­schränk­ter Nie­ren­funk­tion ist in die­sen Fäl­len keine Dosis­an­pas­sung not­wen­dig“, so Thal­ham­mer. Als Bei­spiele nennt er Azi­thro­my­cin, Clin­da­my­cin, Line­zo­lid oder Moxif­loxa­cin. Cef­tria­xon wird pri­mär über die Niere aus­ge­schie­den, bei Nie­ren­in­suf­fi­zi­enz jedoch über die Leber meta­bo­li­siert, sodass eine große the­ra­peu­ti­sche Breite besteht. Trotz­dem sollte nicht außer Acht gelas­sen wer­den, dass eine chro­ni­sche Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung auch einen Ein­fluss auf den Gastro­in­tes­ti­nal­trakt und auch auf die Leber sowie deren Meta­bo­lis­mus hat. Jeder Pati­ent und jedes Arz­nei­mit­tel müs­sen somit indi­vi­du­ell betrach­tet und auf­ein­an­der abge­stimmt wer­den, da die gleich­zei­tige Gabe von ande­ren nephro­to­xi­schen Medi­ka­men­ten das Neben­wir­kungs­po­ten­tial ver­grö­ßern kann. Thal­ham­mer rät des­halb dazu, bei Pati­en­ten, die ver­schie­dene Medi­ka­mente ein­neh­men – unab­hän­gig von der Nie­ren­funk­tion – auch an die Mög­lich­keit von Inter­ak­tio­nen zu den­ken. „Ein gutes Bei­spiel hier­für ist Cla­ri­thro­my­cin und Ator­va­s­ta­tin oder Rif­am­pi­cin und Cyclo­s­po­rin“, ver­deut­licht Thal­ham­mer. Und wei­ter: „Bei man­chen Anti­in­fek­tiva kann die gleich­zei­tige Gabe eines Anta­cidums oder Pro­to­nen­pum­pen­hem­mers zu signi­fi­kant ernied­rig­ten Resorp­ti­ons­ra­ten füh­ren, sodass de facto kein Wirk­spie­gel des Anti­in­fek­ti­vums erzielt wird.“

Eine Son­der­stel­lung neh­men Pati­en­ten ein, die eine Hämo­fil­tra­tion oder Hämo­dia­lyse benö­ti­gen. Rosen­kranz macht in die­sem Zusam­men­hang auf eine mög­li­che Unter­do­sie­rung auf­merk­sam. Vor allem bei der inter­mit­tie­ren­den Hämo­dia­lyse wird die Nie­ren­funk­tion ledig­lich für die Dauer der Behand­lung ersetzt und die Abschät­zung des Dia­­lyse-Effekts durch den Rebound nach der Dia­lyse erschwert. „Anti­bio­tika soll­ten erst nach der Hämo­dia­lyse ver­ab­reicht wer­den, da sonst die Gefahr der Aus­wa­schung besteht“, warnt Rosen­kranz und nennt als Bei­spiel Van­co­my­cin, des­sen Spie­gel sta­bil bleibt, sofern es nach der Dia­lyse gege­ben wird. Ein the­ra­peu­ti­sches Drug-Moni­­to­­ring der Gesamt­kon­zen­tra­tion im Plasma kann hilf­reich sein, um die kli­ni­sche Arz­nei­mit­tel­do­sie­rung bei Nie­ren­in­suf­fi­zi­enz zu opti­mie­ren. Anti­bio­tika wie Cefepime sind dage­gen bei Dia­­lyse-Pati­en­­ten bei einer eGFR unter 30 ml/​min auf­grund der bekann­ten zen­tral­ner­vö­sen Into­xi­ka­tio­nen kontrainidiziert.

The­ra­peu­ti­scher Ziel­be­reich und Hill-Koeffizient

Der Grund­satz von Paul Ehr­lich aus dem Jahre 1913, sofort und hoch zu dosie­ren, ist für die Anti­bio­ti­ka­gabe bei nie­ren­in­suf­fi­zi­en­ten Pati­en­ten noch immer gül­tig. Um einen wirk­sa­men Blut­spie­gel zu errei­chen, ist die Start­do­sis somit auch beim Pati­en­ten mit ein­ge­schränk­ter Nie­ren­funk­tion die Stan­dard­do­sis; erst die Erhal­tungs­do­sis wird abhän­gig von der Halb­werts­zeit der Nie­ren­funk­tion ange­passt. Phar­ma­ko­ki­ne­ti­sche und phar­ma­ko­dy­na­mi­sche Argu­mente spre­chen dafür, die Anpas­sung der Dosis oder des Inter­valls erst nach der drit­ten Dosie­rung vor­zu­neh­men. Die Phar­ma­ko­dy­na­mik beschreibt den Zusam­men­hang zwi­schen Effekt und Kon­zen­tra­tion, wobei das Aus­maß der Bezie­hung mit dem Hill-Koef­­fi­­zi­en­­ten beschrie­ben wird. Eine Arz­nei ist umso poten­ter, je gerin­ger die Kon­zen­tra­tion ist, die benö­tigt wird, um den halb­ma­xi­ma­len Effekt zu pro­du­zie­ren. Da der the­ra­peu­tisch wirk­same Ziel­be­reich vom Hill-Koef­­fi­­zi­en­­ten abhängt, wei­sen kon­zen­tra­ti­ons­ab­hän­gige Anti­bio­tika einen nied­ri­gen Hill-Koef­­fi­­zi­en­­ten H 1.5 und zeit­ab­hän­gige Anti­bio­tika einen hohen Hill-Koef­­fi­­zi­en­­ten H > 1.5 auf.

Tipp:
Unter www.antibiotika-app.eu kann man die der Nie­ren­funk­tion ange­passte Dosie­rung aller Anti­in­fek­tiva nachschlagen.

© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 13–14 /​15.07.2016