Essen­ti­elle Throm­bo­zythä­mie: Risi­ko­ad­ap­tier­tes Management

25.06.2014 | Medi­zin

Es ist nicht not­wen­dig, bei jeder Erst­ab­klä­rung einer tie­fen Bein­ven­en­throm­bose an eine essen­ti­elle Throm­bo­zythä­mie zu den­ken. Kommt es jedoch zu einer Throm­bose an einer unge­wöhn­li­chen Stelle wie etwa bei einer Sinus­ven­en­throm­bose oder einer Splan­ch­ni­kus­throm­bose, sollte man ein ent­spre­chen­des Scree­ning durch­füh­ren. Von Irene Mlekusch

Obwohl die Inzi­denz der essen­ti­el­len Throm­bo­zythä­mie auf jähr­lich ein bis zwei Per­so­nen pro 100.000 Ein­woh­ner geschätzt wird, ist „die Prä­va­lenz mit circa 20 auf 100.000 Ein­woh­ner hoch“, erklärt Univ. Prof. Heinz Giss­lin­ger von der Kli­ni­schen Abtei­lung für Häma­to­lo­gie und Hämosta­seo­lo­gie der Uni­ver­si­täts­kli­nik für Innere Medi­zin I in Wien. Men­schen mit einer essen­ti­el­len Throm­bo­zythä­mie haben „nahezu keine Ein­schrän­kung“ der Lebens­qua­li­tät, wie Giss­lin­ger wei­ter ausführt.

Obwohl die essen­ti­elle Throm­bo­zythä­mie zu den eher sel­te­nen Krank­heits­bil­dern zählt, wird die Dia­gnose oder der Ver­dacht oft im Rah­men einer Rou­­tine-Blu­t­un­­­ter­­su­chung wie zum Bei­spiel bei der Gesun­den­un­ter­su­chung gestellt. Frauen sind gering­fü­gig häu­fi­ger betrof­fen als Män­ner; das durch­schnitt­li­che Alter zum Zeit­punkt der Dia­gnose liegt zwi­schen 50 und 60 Jah­ren. Den­noch sind knapp 20 Pro­zent der Pati­en­ten mit essen­ti­el­ler Throm­bo­zythä­mie 40 Jahre und jün­ger; mit­un­ter sind auch Kin­der und junge Erwach­sene betroffen.

Bis zu ein Drit­tel der Pati­en­ten ist zum Zeit­punkt der Dia­gno­se­stel­lung sym­ptom­frei. Soll­ten Sym­ptome vor­han­den sein, sind sie meist vaso­mo­to­ri­scher Natur. Dazu gehö­ren Mikro­zir­ku­la­ti­ons­stö­run­gen in Form von peri­phe­ren Durch­blu­tungs­stö­run­gen der Fin­ger und Zehen, Schwin­del, Kopf­schmer­zen und Seh­stö­run­gen. „Bei wie­der­holt gemes­se­nen Throm­bo­zy­ten­wer­ten grö­ßer 450.000 bezie­hungs­weise beim Vor­lie­gen suspek­ter kli­ni­scher Sym­ptome und/​oder Labor­ver­än­de­run­gen sollte eine häma­to­lo­gi­sche Abklä­rung beim Fach­arzt mit Mole­ku­lar­bio­lo­gie und Kno­chen­marks­bi­op­sie erfol­gen“, emp­fiehlt Univ. Prof. Michael Steu­rer von der Uni­ver­si­täts­kli­nik für Innere Medi­zin V in Inns­bruck. Bei nur grenz­wer­tig erhöh­ten Throm­bo­zy­ten­zah­len reicht – beson­dere wenn kli­nisch eine reak­tive Throm­bo­zy­tose plau­si­bel ist – eine erneute Kon­trolle nach ein bis zwei Mona­ten aus.

Wesent­lich für die Abklä­rung ist die Dif­fe­ren­zie­rung zwi­schen pri­mä­rer und sekun­dä­rer Throm­bo­zy­tose. Sind näm­lich keine zusätz­li­chen throm­bo­phi­len Risi­ko­fak­to­ren vor­han­den, bedarf die sekun­däre oder auch reak­tive Throm­bo­zy­tose kei­ner Throm­bo­em­bo­lie­pro­phy­laxe, da sie nicht mit einem erhöh­ten Auf­tre­ten von throm­bo­em­bo­li­schen Ereig­nis­sen asso­zi­iert ist. Reak­tive Throm­bo­zy­to­sen fin­den sich im Rah­men von chro­nisch ent­zünd­li­chen Erkran­kun­gen und Infek­tio­nen ebenso wie bei Eisen­man­gel, Asple­nie, para­neo­plas­tisch, post­trau­ma­tisch nach schwe­ren Ope­ra­tio­nen oder Ver­let­zun­gen, phy­sio­lo­gisch in Stress­si­tua­tio­nen und bei über­mä­ßi­ger kör­per­li­cher Belas­tung sowie als rege­ne­ra­tive Throm­bo­zy­tose nach chro­ni­schem Blut­ver­lust, hämo­ly­ti­scher Anämie oder nach Zytostatikagabe.

Abgren­zung notwendig

Einen wei­te­ren wesent­li­chen Schritt bei der Abklä­rung der essen­ti­el­len Throm­bo­zythä­mie stellt die Abgren­zung gegen­über ande­ren mye­lo­pro­li­fe­ra­ti­ven Erkran­kun­gen dar. Durch eine Kno­chen­marks­bi­op­sie kann eine Unter­schei­dung zwi­schen einer chro­nisch idio­pa­thi­schen Myelo­fi­brose, der Poly­zytha­emia vera und der essen­ti­el­len Throm­bo­zythä­mie getrof­fen wer­den; alle gel­ten als BCR-ABL1-nega­­tive mye­lo­pro­li­fe­ra­tive Neo­plas­men. Bei der essen­ti­el­len Throm­bo­zythä­mie fin­det sich zwar eine selek­tive Pro­li­fe­ra­tion der Mega­ka­ryo­poese, cha­rak­te­ris­ti­scher Weise mit einer deut­lich erhöh­ten Anzahl gro­ßer, rei­fer Mega­ka­ryo­zy­ten, aber keine Faser­ver­meh­rung. Die Kno­chen­mark­dia­gnos­tik gilt laut WHO 2008 als Dia­gno­se­kri­te­rium, da auch bei schein­bar­nor­ma­len Blut­wer­ten Sym­ptome einer mye­lo­pro­li­fe­ra­ti­ven Neo­pla­sie auf­tre­ten kön­nen. Steu­rer macht jedoch dar­auf auf­merk­sam, dass es sich dabei um eine eher sel­tene Befund­kon­stel­la­tion handelt.

Die Ursa­che der essen­ti­el­len Throm­bo­zythä­mie ist nicht ein­deu­tig geklärt. Bei etwa 50 Pro­zent der Pati­en­ten mit die­sem Krank­heits­bild liegt eine JAK2V617FMutation vor. Da sich diese Muta­tion aber auch bei Pati­en­ten mit chro­nisch idio­pa­thi­scher Myelo­fi­brose und Poly­zytha­emia vera fin­det, dient die Fest­stel­lung der Muta­tion vor­nehm­lich als Abgren­zung zur reak­ti­ven Throm­bo­zythose. Auch für die Pro­gnose und The­ra­pie spielt der Nach­weis der Muta­tion eine Rolle, denn Unter­su­chun­gen haben gezeigt, dass homo­zy­got mutierte Pati­en­ten mit essen­ti­el­ler Throm­bo­zythä­mie häu­fi­ger eine sekun­däre Myelo­fi­brose ent­wi­ckeln und ein deut­lich erhöh­tes Risiko für kar­dio­vasku­läre Ereig­nisse auf­wei­sen. Wei­tere Muta­tio­nen, die bei Pati­en­ten mit essen­ti­el­ler Throm­bo­zythä­mie gefun­den wur­den, sind die Cal­­re­­ti­­cu­­lin- und die MPLW515-Muta­­tion. Diese mole­ku­lare Hete­ro­ge­ni­tät der essen­ti­el­len Throm­bo­zythä­mie steht im Zusam­men­hang mit einer bestimm­ten phe­no­ty­pi­schen Hete­ro­ge­ni­tät der Erkrankung.

Pro­gnos­ti­scher Verlauf

In der Pra­xis wird der pro­gnos­ti­sche Ver­lauf der essen­ti­el­len Throm­bo­zythä­mie durch das Auf­tre­ten von Throm­bo­sen oder schwe­ren Blu­tun­gen defi­niert. Ein wei­te­rer aner­kann­ter Risi­ko­fak­tor ist das Alter des Pati­en­ten, wobei der Cut Off bei 60 Jah­ren liegt. Hin­ge­gen ist die Lebens­er­war­tung bei jun­gen Pati­en­ten ohne Risi­ko­fak­to­ren annäh­rend nor­mal. Auch all­ge­meine kar­dio­vasku­läre Risi­ko­fak­to­ren wie arte­ri­elle Hyper­to­nie, Dia­be­tes, Adi­po­si­tas und Niko­tin­ab­usus müs­sen berück­sich­tigt wer­den. „Da die essen­ti­elle Throm­bo­zythä­mie eine Orphan Dise­ase ist, sollte die Betreu­ung der Pati­en­ten immer gemein­sam mit erfah­re­nen Spe­zia­lis­ten erfol­gen. Ein risi­ko­ad­ap­tier­tes Manage­ment ist wich­tig”, erklärt Steu­rer. Somit stellt die Ein­tei­lung in unter­schied­li­che Risi­ko­grup­pen die Grund­lage für die Aus­wahl der erfor­der­li­chen Behand­lung dar. Für jün­gere Pati­en­ten ohne kardiovaskuläres/​thromboembolisches Risiko schlägt Steu­rer die watch & wait-Stra­­te­­gie vor. Hoch-Risiko- Pati­en­ten – ältere Pati­en­ten oder Pati­en­ten mit throm­bo­ti­schen Ereig­nis­sen in der Ana­mnese – soll­ten dage­gen neben einem all­ge­mei­nen Manage­ment der kar­dio­vasku­lä­ren Risi­ko­fak­to­ren rasch eine zyto­re­duk­tive The­ra­pie erhalten.

Aktu­elle Behand­lungs­op­tio­nen der essen­ti­el­len Throm­bo­zythä­mie sind Hydro­xy­urea, wel­ches zwar seit vie­len Jah­ren ein­ge­setzt wird, des­sen unse­lek­tive zyto­to­xi­sche Wir­kung, poten­zi­elle Leukä­mo­ge­ni­tät bezie­hungs­weise Kan­ze­ro­ge­ni­tät sowie der­ma­to­lo­gi­sche Neben­wir­kun­gen in der Lang­zeit­be­hand­lung aber pro­ble­ma­tisch sind. Eine alter­na­tive Behand­lung mit Inter­­fe­ron-alpha ist mög­lich. Inter­fe­ro­n­alpha hat zwar keine leukä­mo­ge­nen oder tera­to­ge­nen Eigen­schaf­ten, ver­ur­sacht aller­dings bei einem Drit­tel aller Pati­en­ten akute grip­pear­tige Neben­wir­kun­gen. Auch der selek­tive Plätt­chen­sen­ker Ana­grelid kann zum Ein­satz kom­men, unter die­ser Medi­ka­tion wur­den vor­wie­gend Neben­wir­kun­gen im Gastro­in­tes­ti­nal­trakt beschrie­ben. „Die The­ra­pie der ers­ten Wahl ist in Öster­reich bei WHO-dia­­gnos­­ti­­zier­­ten Pati­en­ten mit essen­ti­el­ler Throm­bo­zythä­mie Ana­grelid zur Sen­kung der Throm­bo­zy­ten­zahl. Zweit­li­ni­en­prä­pa­rat ist Hydro­xy­urea, wel­ches bei älte­ren Pati­en­ten über 65 Jah­ren auch wei­ter­hin als Erst­li­ni­en­prä­pa­rat zu betrach­ten ist. Auf Grund der feh­len­den Zulas­sung für diese Indi­ka­tion muss Inter­­fe­ron-alpha als Dritt­li­ni­en­prä­pa­rat für die essen­ti­elle Throm­bo­zythä­mie betrach­tet wer­den“, fasst Giss­lin­ger zusam­men. Das Auf­tre­ten von Mikro­zir­ku­la­ti­ons­stö­run­gen, eine Ery­thro­mel­al­gie oder ein indi­vi­du­ell erhöh­tes arte­ri­el­les Throm­bo­se­ri­siko soll­ten unter Berück­sich­ti­gung des Throm­bo­zy­ten­counts mit­tels ASS behan­delt wer­den. Steu­rer schlägt in jedem Fall eine indi­vi­du­elle The­ra­pie­ent­schei­dung vor, die die Abschät­zung der Neben­wir­kun­gen der zyto­re­duk­ti­ven The­ra­pie berücksichtigt.

Auf unge­wöhn­li­che Loka­li­sa­tion achten

Obwohl das Throm­bo­se­ri­siko bei Pati­en­ten mit essen­ti­el­ler Throm­bo­zythä­mie erhöht ist und bei über 60-jäh­­ri­­gen Pati­en­ten bei 15,1 Pro­zent pro Pati­ent und Jahr liegt, ist es nicht not­wen­dig, bei jeder Erst­ab­klä­rung einer tie­fen Bein­ven­en­throm­bose an eine essen­ti­elle Throm­bo­zythä­mie zu den­ken. Beide Exper­ten sind sich aber einig, dass bei Throm­bo­sen in unge­wöhn­li­chen Loka­li­sa­tio­nen wie bei­spiels­weise bei Sinus­­ve­­nen- oder Splan­ch­ni­kus­throm­bo­sen ein Scree­ning auf eine essen­ti­elle Throm­bo­zythä­mie erfol­gen sollte. „Pati­en­ten mit essen­ti­el­ler Throm­bo­zythä­mie und sehr hohen Throm­bo­zy­ten­zah­len von mehr als 1.000 G/​Liter haben eine hohe Inzi­denz für die Ent­ste­hung eines erwor­be­nen von-Wil­­le­­brand-Syn­­­droms, was wie­derum mit einer erhöh­ten Blu­tungs­nei­gung ein­her­geht“, gibt Giss­lin­ger zu beden­ken. Beide Exper­ten raten daher bei der­art hohen Throm­bo­zy­ten­wer­ten von der Ver­ab­rei­chung von ASS ab. „Die Aspi­rin­be­hand­lung ist als Anti­plätt­chen­the­ra­pie nicht unum­strit­ten”, ergänzt Giss­lin­ger und mahnt bei Pati­en­ten mit Blu­tungs­nei­gun­gen in der Ver­gan­gen­heit zur Vorsicht.

Eine spe­zi­elle Situa­tion stel­len Schwan­gere mit essen­ti­el­ler Throm­bo­zythä­mie dar. „Bei Pati­en­tin­nen, die an essen­ti­el­ler Throm­bo­zythä­mie lei­den, tre­ten gehäuft Schwan­ger­schafts­kom­pli­ka­tio­nen auf, Aborte sogar in bis zu 50 Pro­zent”, berich­tet Steu­rer und for­dert für diese Pati­en­tin­nen eine inter­dis­zi­pli­näre, kon­ti­nu­ier­li­che Betreu­ung. Lie­gen keine Kon­tra­in­di­ka­tio­nen vor, so kann nie­d­­rig-dosier­­tes Aspi­rin wäh­rend der Schwan­ger­schaft und nie­der­mo­le­ku­la­res Hepa­rin bis zu sechs Wochen nach der Geburt ver­ab­reicht wer­den. Ist wäh­rend der Schwan­ger­schaft eine Zyto­re­duk­tion not­wen­dig, eig­net sich Inter­fe­ro­n­alpha am bes­ten zur Behand­lung. „Es erfolgt auch hier eine Risi­ko­stra­ti­fi­zie­rung je nach Kli­nik und Throm­bo­zy­ten­wer­ten. Frauen mit einem nied­ri­gen Risiko benö­ti­gen in der Regel keine zyto­re­duk­tive The­ra­pie”, so Steu­rer abschließend.

© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 12 /​25.06.2014