Wenn auch die Initialsymptome des DRESS-Syndroms einem grippalen Infekt ähnlich sind, kann dieses als Reaktion auf verschiedene Medikamente zu unterschiedlichen Organmanifestationen führen. Typisch sind: Gesichtsödem, Hepatomegalie, erhöhte Leberenzyme.
Von Irene Mlekusch
Bei DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptom – handelt es sich um ein vielschichtiges, komplexes Krankheitsbild. Als Hypersensitivitätssyndrom kann es als Reaktion auf einzelne Medikamente je nach Auslöser zu unterschiedlichen Organmanifestationen führen. Die Initialsymptome ähneln denen eines grippalen Infekts, mit hohem Fieber und Schwächegefühl. Bei vielen Patienten findet sich ein auf Beine und Stamm beschränktes makulopapulöses Exanthem. Im Gegensatz zu anderen Arzneimittelreaktionen typisch ist – als Ausdruck einer erhöhten Gefäßpermeabilität – ein Gesichtsödem. Das am häufigsten in Mitleidenschaft gezogene Organ ist die Leber, erkennbar an einer Hepatomegalie, vorübergehend drei- bis fünffach erhöhten Leberenzymen oder auch einer Koagulopathie. Niere und Lunge sind weitere mögliche Organmanifestationen. Grundsätzlich können aber auch eine Karditis, Pankreatitis oder Kolitis im Rahmen eines DRESS-Syndroms auftreten. Fallweise wurden auch Beeinträchtigungen der Milz, des Zentralnervensystems und der Thyroidea beschrieben. Eine Lymphadenopathie findet sich bei mehr als der Hälfte der Patienten.
Abgrenzung: Eosinophilie
Die viszerale Beteiligung unterscheidet das DRESS-Syndrom zwar von anderen medikamentös bedingten Allergien, erschwert dadurch aber auch die Diagnose. Vor allem Verlaufsformen ohne Exanthem werden rasch einer viralen oder infektiösen Ursache zugeordnet. Im Gegensatz zu anderen infektiösen Erkrankungen finden sich ausgeprägte hämatologische Abnormitäten wie zum Beispiel eine deutliche transiente Eosinophilie, atypische Lymphozyten sowie eine Leuko- und Lymphozytose. Für Univ. Prof. Michael Freissmuth, Leiter des Zentrums für Physiologie und Pharmakologie an der Medizinischen Universität Wien, stellt die Eosinophilie die Abgrenzung zu anderen Arzneimittelreaktionen dar.
Zur besseren Identifizierung des DRESS-Syndroms wurde im Rahmen eines internationalen Forschungsprojekts über schwere kutane Arzneimittelreaktionen ein Scoring-System entwickelt, welches die wesentlichen diagnostischen Eckpfeiler wie Fieber, Eosinophilie, atypische Lymphozyten, Exanthem und Organbeteiligung erheben und die Zuordnung erleichtern soll. Als Differentialdiagnosen kommen akute virale Infektionen ebenso in Frage wie multisystemische inflammatorische Erkrankungen: zum Beispiel systemischer Lupus erythematodes, idiopathische hypereosinophilie Syndrome, kutane T-Zell-Lymphome, die eosinophile Cellulitis, akute generalisierte exanthemische Pustulose, Staphyloccocal Scald Skin Syndrom und Arzneimittelreaktionen wie das Steven Johnson Syndrom, die toxische epidermale Nekrolyse oder das EMPACT Syndrom.
„Das DRESS-Syndrom muss im historischen Kontext gesehen werden“, erklärt Univ. Prof. Alexis Sidoroff von der Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie in Innsbruck. In den vergangenen Jahren und in verschiedenen Ländern war und ist das DRESS-Syndrom unter verschiedenen Bezeichnungen mehr oder weniger bekannt. Drug Hypersensitivity Syndrome, Anticonvulsant Hypersensitivity Syndrome oder Drug-induced delayed multiorgan Hypersensitivity Syndrome sind einige der bekannteren Bezeichnungen. Japanische Forscher sprechen vom Drug Hypersensitivity Syndrome (DHS) und betrachten die Virusreaktivierung als Definitionsgrundlage. Die Reaktivierung von Herpes-Viren erfolgt meist in der zweiten oder dritten Krankheitswoche und ist mit einem längeren und schwereren Verlauf assoziiert. Entweder gelingt der Nachweis der Virus-DNA oder der Antikörpertiter gegen HHV-6 und HHV-7 – manchmal auch gegen CMV oder EBV – ist erhöht. „Das Virus beeinflusst das Arzneimittel und schaltet die Immunantwort um“, beschreibt Freissmuth die Hintergründe.
Fehlklassifizierungen
Obwohl das Syndrom mit einer Inzidenz von 1:1.000 bis 1:10.000 Medikamentengaben eher selten ist, können die Auswirkungen mit einer Mortalität von bis zu zehn Prozent fatal sein. Die beiden Experten gehen von Fehlklassifizierungen im Alltag aus, sodass die Dunkelziffer nicht abschätzbar ist. Aufgrund der Vielseitigkeit der Erkrankung gibt es keine standardisierte Behandlung. Das auslösende Medikament sollte in jedem Fall so rasch wie möglich identifiziert und abgesetzt werden. Sidoroff dazu: „Dabei sollte mit Bedacht vorgegangen werden. Das Absetzen aller Medikamente kann ihre eventuell nötige Wiedereinsetzung schwierig gestalten.” Der Einsatz von systemischen Kortikosteroiden kann je nach Stärke des Organbefalls notwendig werden. Ist eine Virusreaktivierung nachweisbar, kann ein Behandlungsversuch mit Virostatika sinnvoll sein.
Die Pathogenese des DRESS-Syndroms ist bisher nicht vollständig geklärt; an der Entstehung der Reaktion dürften unterschiedliche Mechanismen beteiligt sein. Man erklärt sich das Krankheitsbild derzeit durch eine verzögerte Immunantwort auf spezielle Medikamente einerseits und eine verzögerte Reaktivierung einer latenten Herpes-Virusinfektion andererseits. Wobei Sidoroff betont, dass die Virusreaktivierung nicht immer nachweisbar ist: „Das Vorhandensein von Viren erklärt die Persistenz der Beschwerden trotz Absetzen des Medikaments.“ Freissmuth wiederum spricht von einem immunologischen Ereignis vom verzögerten Typ und nennt einen Zeitraum von zwei bis zwölf Wochen nach Medikamenteneinnahme bis zum Auftreten der ersten Symptome. Vor allem bei Patienten, die mehrere Medikamente einnehmen, kann nach einer längeren Latenzzeit das wahrscheinlichste, auslösende Pharmakon nur vermutet werden. „Der Indextag der Erkrankung ist oft schwer zu erkennen, da nicht immer ein Exanthem vorhanden ist“, sagt Sidoroff und unterstreicht, dass es nicht möglich ist, nachzuweisen, was tatsächlich Auslöser ist.
DRESS wird von verschiedenen Medikamenten ausgelöst. Zu den häufigsten gehören Antikonvulsiva, Sulfonamide, Allopurinol, Minocyclin, antiretrovirale Medikamente, Mexiletin und Nevirapin. Epikutane Hauttests mit möglichen Auslösern sind häufig positiv, lassen aber vor allem bei negativem Testergebnis keine eindeutigen Rückschlüsse zu. Diese Ergebnisse spiegeln eher die hohe Reaktionsbereitschaft der T-Zellen der Betroffenen, eine systemische Reaktion zu entwickeln, wider. Der Lymphozyten-Transformationstest, der vor allem bei Antiepileptika eine hohe Sensivität und Spezifität aufweist, ist auch bei anderen DRESS-assoziierten Pharmaka oft positiv. Mitunter kann eine Dosissteigerung zum Ausbruch des Syndroms führen; auch die mit DRESS assoziierten Symptome sind dosisabhängig. Selbst nach dem Absetzen des Auslösers dauern die Symptome noch mehrere Wochen an und die Besserung schreitet nur langsam voran.
Auch die Verabreichung von anderen Medikamenten kann zu einer neuerlichen Symptomverstärkung, einem sogenannten flare up, führen. „Viele Arzneistoffe sorgen für Konkurrenz. Teilweise reagieren die aktivierten T-Zellen entweder spezifisch auf das Medikament oder einen Metaboliten des Auslösers“, erklärt Freissmuth. Sidoroff macht andererseits auf die Tendenz der DRESS-Patienten aufmerksam, auch empfindlich auf andere Medikamente zu reagieren. Problematisch daran ist, dass die reaktivierten T-Zellen zytotoxisch sind und hohe Mengen an IFNy, IL-5, IL-2 und anderen Zytokinen produzieren.
© Österreichische Ärztezeitung Nr. 3 / 10.02.2014