Wegen der zahlreichen möglichen Differentialdiagnosen dauert es im Durchschnitt zehn Jahre, bis die Diagnose hereditäres Angioödem gestellt wird. Rezidivierende Schwellungen, kolikartige Bauchschmerzen und Erstickungsanfälle können erste Hinweise auf diese seltene, lebensbedrohende Erkrankung sein.
Von Michaela Wiednig*
Beim hereditären Angioödem (HAE) handelt es sich um eine seltene, potentiell lebensbedrohende Erkrankung, die durch einen autosomal dominant vererbten Gendefekt am Chromosom 11 verursacht wird. Durch die Mutation am C1-INH-Gen kommt es entweder zu einer verminderten Bildung des Proteins (HAE Typ 1) oder zur Bildung eines defekten Proteins (HAE Typ 2). Das Risiko eines Kindes eines betroffenen Elternteils, an der Erkrankung zu leiden, liegt bei 50 Prozent; die Ausprägung der Erkrankung kann aber sehr unterschiedlich sein. Eine fehlende Familienanamnese schließt die Diagnose HAE jedoch nicht aus, da es in circa 20 Prozent zu Spontanmutationen kommen kann.
Weltweit sind zwischen 10.000 bis 50.000 Menschen aller ethnischen Gruppen betroffen. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch rezidivierende und schmerzhafte Schwellungen an der Haut und den Schleimhäuten. Besonders betroffen sind Gesicht, Extremitäten und der Genitalbereich, aber auch der Gastrointestinaltrakt und die oberen Atemwege. Sehr selten sind Gehirn, Muskeln oder Blase betroffen. Gastrointestinale Attacken führen zu krampfartigen Schmerzen, Erbrechen und Durchfällen sowie Kreislaufdysregulation, die über Tage andauert. Bildgebende Verfahren zeigen oft Aszites und/oder Schwellungen der Darmschlingen. Abdominelle Attacken werden häufig fehlinterpretiert und können so unter anderem zu nicht erforderlichen und potentiell komplikationsreichen Operationen (Appendektomie, Cholezystektomie, Laparotomien) führen.
Bei mehr als der Hälfte aller Patienten, die an einem hereditären Angioödem leiden, kommt es mindestens einmal im Leben zu einem Larynxödem, das innerhalb von wenigen Stunden die Atemwege blockieren und lebensbedrohlich werden kann. Schwellungen im Kehlkopfbereich sprechen auf die übliche Behandlung mit Steroiden und Antihistaminika nicht an, sodass die Notfallbehandlung nicht selten erfolglos ist oder nicht erreicht wird, dass es zu einer schnellen Abheilung kommt.
Die Attacken kommen häufig spontan, sind unvorhersehbar und variieren in Häufigkeit und Schweregrad. In manchen Fällen gehen der Attacke Prodromi wie zum Beispiel Kribbeln der Haut, Lärmempfindlichkeit, Hungergefühl oder ein typischerweise nicht juckendes Erythema marginatum voraus. Unbehandelt dauern die Attacken durchschnittlich zwischen 24 und 72 Stunden. Die meisten Patienten haben ihre erste Attacke bereits im Kindesalter. Unterschiedlichste Triggerfaktoren wie Trauma, Infektion, Stress, medizinische – vor allem zahnärztliche Eingriffe – wurden bereits identifiziert. Viele Frauen beobachten eine Zunahme der Attackenhäufigkeit während der Menstruation. ACE-Hemmer und Östrogen-haltige Kontrazeptiva können ebenfalls die Entstehung von Attacken begünstigen und sollten daher bei Patienten mit hereditärem Angioödem unbedingt vermieden werden.
Pathogenese
Die niedrige Plasmakonzentration von funktionsfähigem aktivem C1-INH führt zur Aktivierung des Kallikrein-Kinin-Systems, des Komplementsystems, des fibrinolytischen Systems und des Gerinnungssystems, was zur Freisetzung von vasoaktiven Substanzen – speziell Bradykinin – führt. Dieses wiederum spielt die wichtigste Rolle bei der Ödembildung im Rahmen eines hereditären Angioödems, indem es eine erhöhte vaskuläre Permeabilität und Vasodilatation auslöst.
Diagnostik
Durchschnittlich dauert es mehr als zehn Jahre, bis die richtige Diagnose gestellt wird, weswegen die Erkrankung eine hohe Morbidität und Mortalität aufweist. Die Diagnose ist durch zahlreiche mögliche Differentialdiagnosen wie zum Beispiel Allergien, Erysipel, Appendizitis oder Darmkolik erschwert. Zur Diagnosefindung ist daher eine genaue Anamneseerhebung, vor allem bezüglich der Familienanamnese wichtig. Auch der Zeitpunkt des Auftretens der ersten Symptome kann hilfreich sein. Ergibt die Anamnese Anzeichen auf ein hereditäres Angioödem, sollten die Funktion des C1-INH-Proteins und C4 bestimmt werden. Zur Festlegung, welcher HAE-Typ vorliegt, muss zusätzlich die Serumkonzentration von C1-INH bestimmt werden.
Behandlung
Eine kurative Behandlung ist derzeit nicht möglich. Da es sich beim hereditären Angioödem um kein allergisches (Histamin-vermitteltes) Ödem handelt, sind die klassischen Therapien mit Steroiden, Antihistaminika und Adrenalin weitgehend wirkungslos. Für die Behandlung einer Attacke stehen in Österreich derzeit drei Präparate zur Verfügung: Firazyr®, Berinert® und Ruconest®. Bei der Behandlung selbst unterscheidet man die Akuttherapie, Kurzzeit-Prophylaxe und Langzeit-Prophylaxe.
Firazyr® (Icatibant) ist ein Bradykinin-Beta 2‑Rezeptorantagonist, wird subkutan verabreicht und hat seit März 2011 die Zulassung zur Selbstapplikation. Zu den Nebenwirkungen zählen eine transiente Rötung und Schwellung im Bereich der Einstichstelle, die man bei nahezu allen Patienten beobachtet, aber keine weitere Therapie erfordert. Weiters kann die Substanz bei Patienten mit einer ischämischen Herzerkrankung (theoretisch) durch die Blockade des Bradykininrezeptors zu einer Verschlechterung der Herzfunktion und einer verminderten Durchblutung der Herzkranzgefäße führen.
Berinert® ist ein aus Plasma gewonnenes C1-INH-Konzentrat, das seit 1970 zur Behandlung von akuten Attacken zur Verfügung steht und intravenös verabreicht werden muss. Obwohl die potentielle Gefahr für einen viralen Infekt wie etwa mit dem Parvovirus oder HIV besteht, wurde dies bisher noch nie beobachtet.
Ruconest® (Conestat alfa) ist ein in Kaninchenmilch rekombinant hergestelltes C1-INH-Konzentrat und seit 2012 in Österreich zur Akut-Therapie zugelassen. Der Vorteil dieser intravenös zu verabreichenden Substanz besteht vor allem darin, dass es kein Blutprodukt ist. Eine Allergie auf Kaninchenepithelien muss im Vorfeld ausgeschlossen werden.
Für die Kurzzeit-Prophylaxe – etwa vor operativen Eingriffen oder komplizierten Geburten – stehen derzeit Berinert® und Cinryze®, ein nanofiltriertes C1-INH-Konzentrat zur Verfügung. Cinryze® muss intravenös verabreicht werden, hat jedoch die Zulassung zur Selbstapplikation nach vorhergehender entsprechender Schulung des Patienten durch den Arzt. Cinryze® ist in Österreich auch für die Behandlung der akuten Attacke zugelassen.
Für die Langzeitprophylaxe steht zusätzlich Danatrol® (Danazol), ein anaboles Steroid, sowie Tranexamsäure (Cyclocapron ®) zur Verfügung. Danatrol® erhöht die Produktion von C1-INH der Leber, ist jedoch wegen eines vielfältigen Nebenwirkungsprofils wie Anstieg der Lebertransaminasen, Akne, Muskelschmerzen, Erhöhung der Blutfettwerte usw. nur beschränkt einsetzbar. Deswegen wird es in vielen Ländern – auch in Österreich – nicht mehr vertrieben. Regelmäßige Kontrollen an einem Zentrum für hereditäres Angioödem sind erforderlich. Tranexamsäure (Cyclocapron®) hingegen erweist sich als verträglicher, aber auch wirkungsärmer. Der Wirkmechanismus ist noch nicht vollständig geklärt. Vor allem bei der Therapie von Kindern findet dieses Medikament Einsatz. Beide Substanzen zeichnen sich durch die Möglichkeit einer oralen Verabreichung und den niedrigen Preis aus. Als Allgemeinmaßnahmen sollten bekannte Triggerfaktoren, ACE-Hemmer sowie Östrogen-haltige Präparate vermieden werden; Betroffene sollten einen Notfallausweis mit sich führen.
Schwangerschaft und Stillzeit
Daten zur Behandlung von Attacken eines hereditären Angioödems in der Schwangerschaft liegen derzeit nur für aus einem Plasmapool gewonnenes C1-INH-Konzentrat vor. Diese können bei Schwangerschaft und in der Stillzeit gegeben werden. Die Entbindung sollte in einem Zentrum, das Erfahrung in der Betreuung von Patienten mit hereditärem Angioödem hat, erfolgen. Eine Routineprophylaxe wird bei unkomplizierter Spontangeburt nicht empfohlen; C1-INH muss jedoch jederzeit verfügbar sein. Bei Sectio wird eine Epiduralanästhesie empfohlen und eine Prophylaxe mit C1-INH sollte überlegt werden. Eine enge Zusammenarbeit von Gynäkologen und dem Experten für hereditäres Angioödem ist empfehlenswert.
Zur Diagnostik im Kindesalter sollte C1-INH erst ab dem sechsten Lebensmonat und C4 erst ab dem zweiten Lebensjahr bestimmt werden, da diese Werte erst ab diesem Zeitpunkt aussagekräftig sind. Für die Behandlung ist derzeit nur das C1-INH-Konzentrat zugelassen (Berinert ® für alle Altersklassen, Cinryze® für Jugendliche). Weiters besteht eine Zulassung für Tranexamsäure als Prophylaxe und Akuttherapie. Danatrol® ist zwar zugelassen; sein Einsatz wird in Österreich jedoch nicht empfohlen.
Diskussion
Das hereditäre Angioödem ist eine sehr seltene Erkrankung mit vielen Gesichtern, welche die Diagnose oft sehr schwierig gestalten und den Patienten einen langen Leidensweg bereiten kann. Bei rezidivierenden Schwellungen oder Bauchschmerzen, die üblicherweise zwei bis fünf Tage andauern und auf die übliche Therapie nicht ansprechen sowie bei einer entsprechenden Familienanamnese sollte eine entsprechende Abklärung erfolgen. Die Betreuung zu Beginn sowie die regelmäßigen Kontrollen sollten in einem spezialisierten Zentrum erfolgen.
Ziel sollte es sein, eine individuelle Therapie für jeden Patienten zu finden und ihm ein möglichst uneingeschränktes Leben zu ermöglichen. Mit der Zunahme an neuen Medikamenten stehen viele neue Möglichkeiten zur Verfügung, welche jedoch umfangreiche Erfahrung in der Betreuung von Patienten mit einem hereditären Angioödem voraussetzt.
Seit Anfang 2012 gibt es eine spezielle Ambulanz für Patienten mit hereditärem Angioödem an der Universtitätsklinik für Dermatologie und Venerologie in Graz – in Kooperation mit dem AKH Wien und dem AKH Linz.
Literatur bei der Verfasserin
*) Dr. Michaela Wiednig, Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie, Auenbruggerplatz 8, 8036 Graz;
E‑Mail: michaela.wiednig@klinikum-graz.at
© Österreichische Ärztezeitung Nr. 10 /25.05.2013