Ori­gi­nal­ar­beit: Her­edi­tä­res Angioödem

25.05.2013 | Medi­zin


Wegen der zahl­rei­chen mög­li­chen Dif­fe­ren­ti­al­dia­gno­sen dau­ert es im Durch­schnitt zehn Jahre, bis die Dia­gnose her­edi­tä­res Angio­ödem gestellt wird. Rezi­di­vie­rende Schwel­lun­gen, koli­kar­tige Bauch­schmer­zen und Ersti­ckungs­an­fälle kön­nen erste Hin­weise auf diese sel­tene, lebens­be­dro­hende Erkran­kung sein.
Von Michaela Wiednig*

Beim her­edi­tä­ren Angio­ödem (HAE) han­delt es sich um eine sel­tene, poten­ti­ell lebens­be­dro­hende Erkran­kung, die durch einen auto­so­mal domi­nant ver­erb­ten Gen­de­fekt am Chro­mo­som 11 ver­ur­sacht wird. Durch die Muta­tion am C1-INH-Gen kommt es ent­we­der zu einer ver­min­der­ten Bil­dung des Pro­te­ins (HAE Typ 1) oder zur Bil­dung eines defek­ten Pro­te­ins (HAE Typ 2). Das Risiko eines Kin­des eines betrof­fe­nen Eltern­teils, an der Erkran­kung zu lei­den, liegt bei 50 Pro­zent; die Aus­prä­gung der Erkran­kung kann aber sehr unter­schied­lich sein. Eine feh­lende Fami­li­en­ana­mnese schließt die Dia­gnose HAE jedoch nicht aus, da es in circa 20 Pro­zent zu Spon­tan­mu­ta­tio­nen kom­men kann.

Welt­weit sind zwi­schen 10.000 bis 50.000 Men­schen aller eth­ni­schen Grup­pen betrof­fen. Die Erkran­kung ist gekenn­zeich­net durch rezi­di­vie­rende und schmerz­hafte Schwel­lun­gen an der Haut und den Schleim­häu­ten. Beson­ders betrof­fen sind Gesicht, Extre­mi­tä­ten und der Geni­tal­be­reich, aber auch der Gastro­in­tes­ti­nal­trakt und die obe­ren Atem­wege. Sehr sel­ten sind Gehirn, Mus­keln oder Blase betrof­fen. Gastro­in­tes­ti­nale Atta­cken füh­ren zu krampf­ar­ti­gen Schmer­zen, Erbre­chen und Durch­fäl­len sowie Kreis­lauf­dys­re­gu­la­tion, die über Tage andau­ert. Bild­ge­bende Ver­fah­ren zei­gen oft Aszi­tes und/​oder Schwel­lun­gen der Darm­schlin­gen. Abdo­mi­nelle Atta­cken wer­den häu­fig fehl­in­ter­pre­tiert und kön­nen so unter ande­rem zu nicht erfor­der­li­chen und poten­ti­ell kom­pli­ka­ti­ons­rei­chen Ope­ra­tio­nen (Appen­dek­to­mie, Cho­le­zys­tek­to­mie, Laparo­to­mien) führen.

Bei mehr als der Hälfte aller Pati­en­ten, die an einem her­edi­tä­ren Angio­ödem lei­den, kommt es min­des­tens ein­mal im Leben zu einem Larynx­ödem, das inner­halb von weni­gen Stun­den die Atem­wege blo­ckie­ren und lebens­be­droh­lich wer­den kann. Schwel­lun­gen im Kehl­kopf­be­reich spre­chen auf die übli­che Behand­lung mit Ste­ro­iden und Anti­hist­ami­nika nicht an, sodass die Not­fall­be­hand­lung nicht sel­ten erfolg­los ist oder nicht erreicht wird, dass es zu einer schnel­len Abhei­lung kommt.

Die Atta­cken kom­men häu­fig spon­tan, sind unvor­her­seh­bar und vari­ie­ren in Häu­fig­keit und Schwe­re­grad. In man­chen Fäl­len gehen der Atta­cke Pro­dromi wie zum Bei­spiel Krib­beln der Haut, Lärm­emp­find­lich­keit, Hun­ger­ge­fühl oder ein typi­scher­weise nicht jucken­des Ery­thema mar­gi­na­tum vor­aus. Unbe­han­delt dau­ern die Atta­cken durch­schnitt­lich zwi­schen 24 und 72 Stun­den. Die meis­ten Pati­en­ten haben ihre erste Atta­cke bereits im Kin­des­al­ter. Unter­schied­lichste Trig­ger­fak­to­ren wie Trauma, Infek­tion, Stress, medi­zi­ni­sche – vor allem zahn­ärzt­li­che Ein­griffe – wur­den bereits iden­ti­fi­ziert. Viele Frauen beob­ach­ten eine Zunahme der Atta­cken­häu­fig­keit wäh­rend der Mens­trua­tion. ACE-Hem­­mer und Östro­­gen-hal­­tige Kon­tra­zep­tiva kön­nen eben­falls die Ent­ste­hung von Atta­cken begüns­ti­gen und soll­ten daher bei Pati­en­ten mit her­edi­tä­rem Angio­ödem unbe­dingt ver­mie­den wer­den.

Patho­ge­nese

Die nied­rige Plas­ma­kon­zen­tra­tion von funk­ti­ons­fä­hi­gem akti­vem C1-INH führt zur Akti­vie­rung des Kal­­li­­k­­r­ein-Kinin-Sys­­tems, des Kom­ple­ment­sys­tems, des fibri­n­o­ly­ti­schen Sys­tems und des Gerin­nungs­sys­tems, was zur Frei­set­zung von vaso­ak­ti­ven Sub­stan­zen – spe­zi­ell Bra­dy­ki­nin – führt. Die­ses wie­derum spielt die wich­tigste Rolle bei der Ödem­bil­dung im Rah­men eines her­edi­tä­ren Angio­ödems, indem es eine erhöhte vasku­läre Per­mea­bi­li­tät und Vaso­dila­ta­tion aus­löst.

Dia­gnos­tik

Durch­schnitt­lich dau­ert es mehr als zehn Jahre, bis die rich­tige Dia­gnose gestellt wird, wes­we­gen die Erkran­kung eine hohe Mor­bi­di­tät und Mor­ta­li­tät auf­weist. Die Dia­gnose ist durch zahl­rei­che mög­li­che Dif­fe­ren­ti­al­dia­gno­sen wie zum Bei­spiel All­er­gien, Ery­si­pel, Appen­di­zi­tis oder Darm­ko­lik erschwert. Zur Dia­gno­se­fin­dung ist daher eine genaue Ana­mne­seer­he­bung, vor allem bezüg­lich der Fami­li­en­ana­mnese wich­tig. Auch der Zeit­punkt des Auf­tre­tens der ers­ten Sym­ptome kann hilf­reich sein. Ergibt die Ana­mnese Anzei­chen auf ein her­edi­tä­res Angio­ödem, soll­ten die Funk­tion des C1-INH-Pro­­­te­ins und C4 bestimmt wer­den. Zur Fest­le­gung, wel­cher HAE-Typ vor­liegt, muss zusätz­lich die Serum­kon­zen­tra­tion von C1-INH bestimmt werden.

Behand­lung

Eine kura­tive Behand­lung ist der­zeit nicht mög­lich. Da es sich beim her­edi­tä­ren Angio­ödem um kein all­er­gi­sches (His­t­a­min-ver­­­mi­t­­tel­­tes) Ödem han­delt, sind die klas­si­schen The­ra­pien mit Ste­ro­iden, Anti­hist­ami­nika und Adre­na­lin weit­ge­hend wir­kungs­los. Für die Behand­lung einer Atta­cke ste­hen in Öster­reich der­zeit drei Prä­pa­rate zur Ver­fü­gung: Fira­zyr®, Beri­nert® und Ruco­nest®. Bei der Behand­lung selbst unter­schei­det man die Akut­the­ra­pie, Kur­z­­zeit-Pro­­­phy­­laxe und Langzeit-Prophylaxe.

Fira­zyr® (Ica­ti­bant) ist ein Bra­­dy­­ki­­nin-Beta 2‑Rezeptorantagonist, wird sub­ku­tan ver­ab­reicht und hat seit März 2011 die Zulas­sung zur Selbst­ap­pli­ka­tion. Zu den Neben­wir­kun­gen zäh­len eine tran­si­ente Rötung und Schwel­lung im Bereich der Ein­stich­stelle, die man bei nahezu allen Pati­en­ten beob­ach­tet, aber keine wei­tere The­ra­pie erfor­dert. Wei­ters kann die Sub­stanz bei Pati­en­ten mit einer ischä­mi­schen Herz­er­kran­kung (theo­re­tisch) durch die Blo­ckade des Bra­dy­ki­ni­n­re­zep­tors zu einer Ver­schlech­te­rung der Herz­funk­tion und einer ver­min­der­ten Durch­blu­tung der Herz­kranz­ge­fäße führen.

Beri­nert® ist ein aus Plasma gewon­ne­nes C1-INH-Kon­­zen­­trat, das seit 1970 zur Behand­lung von aku­ten Atta­cken zur Ver­fü­gung steht und intra­ve­nös ver­ab­reicht wer­den muss. Obwohl die poten­ti­elle Gefahr für einen vira­len Infekt wie etwa mit dem Par­vo­vi­rus oder HIV besteht, wurde dies bis­her noch nie beobachtet.

Ruco­nest® (Cones­tat alfa) ist ein in Kanin­chen­milch rekom­bi­nant her­ge­stell­tes C1-INH-Kon­­zen­­trat und seit 2012 in Öster­reich zur Akut-The­ra­­pie zuge­las­sen. Der Vor­teil die­ser intra­ve­nös zu ver­ab­rei­chen­den Sub­stanz besteht vor allem darin, dass es kein Blut­pro­dukt ist. Eine All­er­gie auf Kanin­chen­epi­the­lien muss im Vor­feld aus­ge­schlos­sen werden.

Für die Kur­z­­zeit-Pro­­­phy­­laxe – etwa vor ope­ra­ti­ven Ein­grif­fen oder kom­pli­zier­ten Gebur­ten – ste­hen der­zeit Beri­nert® und Cin­ryze®, ein nano­fil­trier­tes C1-INH-Kon­­zen­­trat zur Ver­fü­gung. Cin­ryze® muss intra­ve­nös ver­ab­reicht wer­den, hat jedoch die Zulas­sung zur Selbst­ap­pli­ka­tion nach vor­her­ge­hen­der ent­spre­chen­der Schu­lung des Pati­en­ten durch den Arzt. Cin­ryze® ist in Öster­reich auch für die Behand­lung der aku­ten Atta­cke zugelassen.

Für die Lang­zeit­pro­phy­laxe steht zusätz­lich Danatrol® (Dana­zol), ein ana­bo­les Ste­roid, sowie Tran­ex­am­säure (Cyclo­ca­pron ®) zur Ver­fü­gung. Danatrol® erhöht die Pro­duk­tion von C1-INH der Leber, ist jedoch wegen eines viel­fäl­ti­gen Neben­wir­kungs­pro­fils wie Anstieg der Leber­tran­sami­na­sen, Akne, Mus­kel­schmer­zen, Erhö­hung der Blut­fett­werte usw. nur beschränkt ein­setz­bar. Des­we­gen wird es in vie­len Län­dern – auch in Öster­reich – nicht mehr ver­trie­ben. Regel­mä­ßige Kon­trol­len an einem Zen­trum für her­edi­tä­res Angio­ödem sind erfor­der­lich. Tran­ex­am­säure (Cyclo­ca­pron®) hin­ge­gen erweist sich als ver­träg­li­cher, aber auch wir­kungs­är­mer. Der Wirk­me­cha­nis­mus ist noch nicht voll­stän­dig geklärt. Vor allem bei der The­ra­pie von Kin­dern fin­det die­ses Medi­ka­ment Ein­satz. Beide Sub­stan­zen zeich­nen sich durch die Mög­lich­keit einer ora­len Ver­ab­rei­chung und den nied­ri­gen Preis aus. Als All­ge­mein­maß­nah­men soll­ten bekannte Trig­ger­fak­to­ren, ACE-Hem­­mer sowie Östro­­gen-hal­­tige Prä­pa­rate ver­mie­den wer­den; Betrof­fene soll­ten einen Not­fall­aus­weis mit sich füh­ren.

Schwan­ger­schaft und Stillzeit

Daten zur Behand­lung von Atta­cken eines her­edi­tä­ren Angio­ödems in der Schwan­ger­schaft lie­gen der­zeit nur für aus einem Plas­mapool gewon­ne­nes C1-INH-Kon­­zen­­trat vor. Diese kön­nen bei Schwan­ger­schaft und in der Still­zeit gege­ben wer­den. Die Ent­bin­dung sollte in einem Zen­trum, das Erfah­rung in der Betreu­ung von Pati­en­ten mit her­edi­tä­rem Angio­ödem hat, erfol­gen. Eine Rou­ti­ne­pro­phy­laxe wird bei unkom­pli­zier­ter Spon­tan­ge­burt nicht emp­foh­len; C1-INH muss jedoch jeder­zeit ver­füg­bar sein. Bei Sec­tio wird eine Epi­du­ral­an­äs­the­sie emp­foh­len und eine Pro­phy­laxe mit C1-INH sollte über­legt wer­den. Eine enge Zusam­men­ar­beit von Gynä­ko­lo­gen und dem Exper­ten für her­edi­tä­res Angio­ödem ist empfehlenswert.

Zur Dia­gnos­tik im Kin­des­al­ter sollte C1-INH erst ab dem sechs­ten Lebens­mo­nat und C4 erst ab dem zwei­ten Lebens­jahr bestimmt wer­den, da diese Werte erst ab die­sem Zeit­punkt aus­sa­ge­kräf­tig sind. Für die Behand­lung ist der­zeit nur das C1-INH-Kon­­zen­­trat zuge­las­sen (Beri­nert ® für alle Alters­klas­sen, Cin­ryze® für Jugend­li­che). Wei­ters besteht eine Zulas­sung für Tran­ex­am­säure als Pro­phy­laxe und Akut­the­ra­pie. Danatrol® ist zwar zuge­las­sen; sein Ein­satz wird in Öster­reich jedoch nicht empfohlen.

Dis­kus­sion

Das her­edi­täre Angio­ödem ist eine sehr sel­tene Erkran­kung mit vie­len Gesich­tern, wel­che die Dia­gnose oft sehr schwie­rig gestal­ten und den Pati­en­ten einen lan­gen Lei­dens­weg berei­ten kann. Bei rezi­di­vie­ren­den Schwel­lun­gen oder Bauch­schmer­zen, die übli­cher­weise zwei bis fünf Tage andau­ern und auf die übli­che The­ra­pie nicht anspre­chen sowie bei einer ent­spre­chen­den Fami­li­en­ana­mnese sollte eine ent­spre­chende Abklä­rung erfol­gen. Die Betreu­ung zu Beginn sowie die regel­mä­ßi­gen Kon­trol­len soll­ten in einem spe­zia­li­sier­ten Zen­trum erfolgen.

Ziel sollte es sein, eine indi­vi­du­elle The­ra­pie für jeden Pati­en­ten zu fin­den und ihm ein mög­lichst unein­ge­schränk­tes Leben zu ermög­li­chen. Mit der Zunahme an neuen Medi­ka­men­ten ste­hen viele neue Mög­lich­kei­ten zur Ver­fü­gung, wel­che jedoch umfang­rei­che Erfah­rung in der Betreu­ung von Pati­en­ten mit einem her­edi­tä­ren Angio­ödem voraussetzt.

Seit Anfang 2012 gibt es eine spe­zi­elle Ambu­lanz für Pati­en­ten mit her­edi­tä­rem Angio­ödem an der Uni­ver­sti­täts­kli­nik für Der­ma­to­lo­gie und Venero­lo­gie in Graz – in Koope­ra­tion mit dem AKH Wien und dem AKH Linz.

Lite­ra­tur bei der Ver­fas­se­rin

*) Dr. Michaela Wied­nig, Uni­ver­si­täts­kli­nik für Der­ma­to­lo­gie und Venero­lo­gie, Auen­brug­ger­platz 8, 8036 Graz;
E‑Mail: michaela.wiednig@klinikum-graz.at

© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 10 /​25.05.2013