NDM‑1: Metallo-Betalak­ta­­mase knackt Antibiotika

25.02.2011 | Medi­zin


Laut der Euro­päi­schen Gesund­heits­be­hörde ECDC brei­tet sich NDM‑1 in Europa aus: Der als „Super­bak­te­rium” bezeich­nete Erre­ger wurde bis­her in 13 Län­dern ins­ge­samt 77-mal regis­triert. Haupt­pro­blem bei einer Infek­tion mit NDM‑1: Es ist gegen nahezu alle gän­gi­gen Anti­bio­tika resis­tent. In Öster­reich gab es bis­her drei nach­ge­wie­sene Infek­tio­nen.

Von Corina Petschacher

Nach­ge­wie­sen wur­den die NDM‑1 pro­du­zie­ren­den Bak­te­rien erst­mals bei einem schwe­di­schen Pati­en­ten, der den Erre­ger aus New Delhi (Indien) nach Schwe­den gebracht hat. Spricht man vom Begriff NDM‑1, so ist das „New Delhi Metallo Betalakta­mase Gen 1“ gemeint, das eine durch Selek­tion ent­stan­dene Muta­tion dar­stellt. Die­ses Gen kann plas­mi­disch in ver­schie­de­nen Bak­te­ri­en­stäm­men auf­tre­ten. Betrof­fen sind vor allem soge­nannte Ente­ro­bak­te­rien wie Esche­ri­chia coli, aber auch Kleb­si­ella pneu­mo­niae, Pro­teus sp. oder Ente­ro­bac­ter cloa­cae; es kann aber auch jeder­zeit zur Über­tra­gung des NDM-1-Resis­­ten­z­­gens auf andere Bak­te­ri­en­stämme kom­men. „Dabei han­delt es sich kei­nes­wegs um ein Super­bak­te­rium, son­dern viel­mehr um Bak­te­rien, die bestimmte Erb­infor­ma­tio­nen tra­gen, die für Enzyme kodie­ren, wel­che Breit­band­an­ti­bio­tika unwirk­sam machen“, wie Univ. Prof. Eli­sa­beth Pres­terl, Lei­te­rin des Kli­ni­schen Insti­tuts für Kran­ken­haus­hy­giene am Wie­ner AKH erklärt. Die von den Bak­te­rien pro­du­zier­ten Beta-Lak­ta­­ma­­sen bauen Anti­bio­tika, die einen Betalaktam­ring besit­zen, ab. Betalakta­ma­sen kna­cken die Beta-Lak­­tam-Rin­g­­stru­k­­tur, die an gewis­sen Stel­len hydro­ly­siert wer­den kann. Zu den Beta-Lak­­tam-Anti­­bio­­­tika gehö­ren Peni­cil­line, Cepha­lo­s­po­rine oder Car­ba­pe­neme. Betalak­tame ver­hin­dern die Ver­net­zung von Mole­kü­len, die die Bak­­te­­rien-Zel­l­­wand auf­bauen, wodurch das Bak­te­rium insta­bil wird und zu Grunde geht. Pres­terl wei­ter: „Neu ist, dass auch Car­ba­pe­neme keine Wir­kung gegen diese Bak­te­ri­en­stämme zei­gen. Sie sind mul­ti­re­sis­tent.“

Das NDM-1-Gen stellt einen spe­zi­fi­schen Resis­tenz­me­cha­nis­mus, näm­lich die Bil­dung einer soge­nann­ten Car­ba­pe­ne­mase dar. Diese führt zur Resis­tenz gegen Car­ba­pe­neme (Imi­pe­nem, Mero­pe­nem, Erta­pe­nem und Dori­pe­nem). Es gibt bereits ver­schie­denste bekannte Resis­tenz­gene, die zu einer Car­­ba­­pe­­nem-Resis­­tenz füh­ren kön­nen; NDM‑1 stellt dabei die neu­este Vari­ante dar. Ente­ro­bak­te­rien, die ein oder meh­rere sol­che Enzyme bil­den, wer­den seit Jah­ren in zuneh­men­dem Aus­maß vor allem in Süd­eu­ropa und im Mit­tel­meer­raum iso­liert und füh­ren dort im Falle von Infek­tio­nen zu mas­si­ven the­ra­peu­ti­schen Problemen.

Anti­­bio­­­tika-Resis­­tenz

Durch unacht­same und groß­zü­gige Anwen­dung von Anti­bio­tika kann es zur Selek­tion von Bak­­te­­rien-Mutan­­ten kom­men, die gegen Anti­bio­tika resis­tent sind. Abhän­gig von der Sta­bi­li­tät und der Menge der Bak­te­rien kann es zur Selek­tion von sol­chen kom­men, die durch Enzym­bil­dung Anti­bio­tika unwirk­sam machen. Ent­spre­chende Mecha­nis­men sind bei­spiels­weise mobile DNA-Ele­­mente oder extra­chro­mo­so­male DNA, soge­nannte Plas­mide. Durch die­sen hori­zon­ta­len Gen-Tran­s­­fer kön­nen Resis­­tenz-Gene leicht von einem zum ande­ren Bak­te­rium wei­ter­ge­ge­ben wer­den. Bak­te­rien kön­nen so Resis­­tenz-Gene unter­ein­an­der aus­tau­schen und es kann rasch zu einer star­ken Ver­meh­rung der­je­ni­gen kom­men, die die ent­spre­chen­den für die Anti­­bio­­­tika-Resis­­tenz ver­ant­wort­li­chen Enzyme bil­den. „Anti­bio­tika kön­nen Druck auf Bak­te­ri­en­po­pu­la­tio­nen aus­üben. Wenn man Breit­band­an­ti­bio­tika wie bei­spiels­weise Car­ba­pe­neme rela­tiv oft ver­wen­det, wie dies etwa in Indien und Paki­stan in man­chen Kli­ni­ken erfolgt, kann es zur Bil­dung von Resis­ten­zen kom­men“, berich­tet Pres­terl. Die Exper­tin plä­diert daher dafür, dass eine Anti­­bio­­­tika-The­ra­­pie gezielt und kon­se­quent zu Ende geführt wer­den sollte, um Resis­tenz­bil­dun­gen zu ver­mei­den. Ebenso müsse auf die rich­tige Dosie­rung geach­tet wer­den, da durch nied­rige Kon­zen­tra­tio­nen die Resis­tenz­bil­dung von Bak­te­rien geför­dert werde.

Häu­fige multi-resis­­tente Erreger

NDM‑1 ist kei­nes­wegs das erste Bak­te­rium, das eine Anti­bio­ti­ka­re­sis­tenz auf­weist. Wäh­rend NDM-1-Stämme der­zeit eher ver­ein­zelt vor­kom­men oder dies zumin­dest so publi­ziert ist, gibt es eine Reihe ande­rer mul­ti­re­sis­ten­ter Erre­ger, die sehr viel häu­fi­ger im kli­ni­schen All­tag zu fin­den sind. Dazu zäh­len vor allem ESBL(Extended spec­trum Betalaktamase)-produzierende Ente­ro­bak­te­rien. Diese sind gegen nahezu alle Betalak­­tam-Anti­­bio­­­tika unwirk­sam. Car­ba­pe­neme sind bei ESBL-posi­­ti­­ven Stäm­men oft jene Anti­bio­ti­ka­gruppe, die dann für eine The­ra­pie zur Ver­fü­gung steht. Unter Beob­ach­tung ste­hen aber auch andere mul­ti­re­sis­tente Erre­ger wie bei­spiels­weise MRSA oder mul­ti­re­sis­tente Tuber­ku­lo­se­stämme (MDR-Tbc).

Beein­flus­sende Fak­to­ren, die die Ent­ste­hung sol­cher mul­ti­re­sis­ten­ter Erre­ger för­dern, sind dabei der zum Teil unkri­ti­sche Ein­satz von Anti­bio­tika und auch deren Ver­wen­dung in der Vete­ri­när­me­di­zin. Aber auch die immer grö­ßer wer­dende Mobi­li­tät der Men­schen führt zu einer wach­sen­den Aus­brei­tung sol­cher Erre­ger. „Betrach­tet man die Daten von Über­wa­chungs­sys­te­men wie zum Bei­spiel des Euro­pean Anti­mi­cro­bial Sur­veil­lance Sys­tem, sind in man­chen Län­dern bereits über 50 Pro­zent der nach­ge­wie­se­nen Ente­ro­bak­te­rien ESBL-Pro­­­du­­zen­­ten!“, ergänzt Univ. Prof. Andrea Gri­sold vom Insti­tut für Hygiene, Mikro­bio­lo­gie und Umwelt­me­di­zin der Medi­zi­ni­schen Uni­ver­si­tät Graz. Auch Öster­reich betei­ligt sich an sol­chen Über­wa­chungs­sys­te­men; zusätz­lich gibt es von vie­len mikro­bio­lo­gi­schen Labors Jah­res­be­richte, in denen für die jewei­li­gen Kran­ken­häu­ser die lokale Resis­tenz­si­tua­tion klar und über­sicht­lich dar­ge­stellt wird.

Mul­ti­re­sis­tente Erre­ger kön­nen gene­rell immer in einem Kran­ken­haus auf­tre­ten, seien dies nun Methi­cil­­lin-resis­­tente Sta­phy­lo­coc­cus aureus-Stämme (MRSA), ESBL-pro­­­du­­zie­­rende Ente­ro­bak­te­rien oder aktu­ell NDM-1-Resis­­ten­z­­gen-tra­­gende Stämme. Für all diese Erre­ger gibt es in Öster­reich Kran­­ken­haus-spe­­zi­­fi­­sche Hygie­ne­richt­li­nien. Darin geht es um die Iso­lie­rung sol­cher Pati­en­ten in Abhän­gig­keit von der Loka­li­sa­tion des nach­ge­wie­se­nen Erre­gers, der Grund­er­kran­kung des Pati­en­ten bezie­hungs­weise der mög­li­chen Infek­ti­ons­wege. Die Infor­ma­tion, ob bei Pro­ben eines Pati­en­ten mul­ti­re­sis­tente Erre­ger nach­ge­wie­sen wur­den, erfolgt dabei in enger Koope­ra­tion mit den mikro­bio­lo­gi­schen Labo­ren und soll in ers­ter Linie eine Über­tra­gung sol­cher Erre­ger auf andere Pati­en­ten ver­hin­dern.

Nur noch wenige wirk­same Anti­bio­tika ste­hen für die The­ra­pie die­ser spe­zi­el­len NDM-1-pro­­­du­­zie­­ren­­den, mul­ti­re­sis­ten­ten Bak­te­ri­en­stämme zur Ver­fü­gung. Ein rela­tiv neues Anti­bio­ti­kum, das noch Wir­kung zeigt, ist Tige­cy­clin, ein älte­res Colis­tin. Aller­dings kann es bei der Anwen­dung von Colis­tin zu schwer­wie­gen­den Neben­wir­kun­gen wie Nephro­to­xi­zi­tät und Neu­ro­to­xi­zi­tät kom­men. Tige­cy­clin stellt eine Wei­ter­ent­wick­lung der Tetra­cy­cline dar, ist bes­ser ver­träg­lich, muss aller­dings intra­ve­nös ver­ab­reicht wer­den. Auch Fos­fo­my­cin könne laut Pres­terl bezüg­lich sei­ner Wir­kung gegen NDM-1-Bak­­te­­rien nach Aus­tes­tung ver­wen­det wer­den. Sollte es auch bei die­sen Anti­bio­tika zu Resis­ten­zen kom­men, kön­nen gege­be­nen­falls von den mikro­bio­lo­gi­schen Labors soge­nannte Syn­­er­­gie-Tes­­tun­­­gen ver­schie­dens­ter Anti­bio­tika durch­ge­führt und dann indi­vi­du­elle The­ra­pie­emp­feh­lun­gen zusam­men­ge­stellt wer­den.

Tests für „Super­bak­te­rium“

Es gibt ver­schie­dene Metho­den, um eine Infek­tion mit NDM-1-Bak­­te­­ri­en­­stäm­­men nach­zu­wei­sen. Bei Ver­dacht wer­den Resis­­tenz-Tes­­tun­­­gen von Kei­men, die beim Pati­en­ten aus Wund­ab­stri­chen oder Blut­kul­tu­ren iso­liert wer­den, durch­ge­führt. Man kann aber auch den Stuhl „scree­nen“, wo am ehes­ten eine Besie­de­lung mit Ente­ro­bak­te­rien ver­mu­tet wer­den kann. Inzwi­schen gibt es auch mole­ku­lar­ge­ne­ti­sche Tests, mit Hilfe derer rasch die jewei­li­gen Betalakta­ma­sen nach­ge­wie­sen wer­den kön­nen.

„Auf­grund der Ana­ly­sen unse­res Insti­tuts wis­sen wir, dass am LKH Graz bis­her drei Pati­en­ten mit NDM-1-tra­­gen­­den Ente­ro­bak­te­rien behan­delt wur­den“, berich­tet Gri­sold. Alle drei wur­den inner­halb des letz­ten Jah­res am LKH Graz behan­delt; alle wur­den aus dem Aus­land trans­fe­riert oder wie­sen eine posi­tive Reise- bezie­hungs­weise Kran­ken­haus­ana­mnese auf. Ein Pati­ent kam von Paki­stan zurück, ein wei­te­rer wurde nach Kom­pli­ka­tio­nen bei einer Ope­ra­tion aus dem Kosovo nach Graz trans­fe­riert, der dritte wurde nach einem Kran­ken­haus­auf­ent­halt in Indien nach Öster­reich zurück­ge­flo­gen. Zwei der nach­ge­wie­se­nen NDM-1-posi­­ti­­ven Stämme waren Kleb­si­ella pneu­­mo­­niae-Stämme, einer ein Esche­ri­chia coli. Bei allen drei Pati­en­ten gab es als the­ra­peu­ti­sche Option nur noch Colis­tin und Tige­cy­clin, wobei bei allen drei Pati­en­ten auch andere mul­ti­re­sis­tente Erre­ger wie etwa mul­ti­re­sis­tente (MDR) Aci­­ne­to­­bac­­ter-Stämme nach­ge­wie­sen wer­den konn­ten. Ein Pati­ent wurde gesund ent­las­sen, ein wei­te­rer befin­det sich noch immer in sta­tio­nä­rer Behand­lung, der dritte schließ­lich wurde bereits kurz nach sei­ner sta­tio­nä­ren Auf­nahme in Graz in sei­nen Hei­mat­ort in das dor­tige Kran­ken­haus trans­fe­riert. Die drei betrof­fe­nen Pati­en­ten wur­den wegen der Mul­ti­re­sis­tenz der bei ihnen nach­ge­wie­se­nen Erre­ger iso­liert; in kei­nem der Fälle kam es zur Über­tra­gung der Erre­ger auf andere Pati­en­ten.

NDM‑1 tra­gende Bak­te­rien seien der­zeit sicher noch sel­ten; was jedoch im Auge behal­ten wer­den müsse, sei die Tat­sa­che, dass mul­ti­re­sis­tente Erre­ger gene­rell im Zuneh­men seien. Dies gelte auch für den nie­der­ge­las­se­nen Bereich, betont Gri­sold: „Vor allem bei hart­nä­cki­gen Infek­tio­nen und/​oder einer posi­ti­ven Aus­lands­ana­mnese und hier beson­ders bei der Rück­kehr aus Süd­eu­ropa oder Län­dern Asi­ens sollte an das Auf­tre­ten sol­cher Stämme gedacht und in jedem Fall eine mikro­bio­lo­gi­sche Unter­su­chung durch­ge­führt wer­den.“ Die Mul­ti­re­sis­tenz von Bak­te­ri­en­stäm­men bedinge gene­rell meist keine höhere Patho­ge­ni­tät der Stämme, son­dern könne im Fall von Infek­tio­nen in ers­ter Linie ein the­ra­peu­ti­sches Pro­blem dar­stel­len.

Ver­hin­de­rung der Über­tra­gung

Erhöhte Schutz­maß­nah­men, Iso­lie­rung des Pati­en­ten, ver­mehrte Hän­de­hy­giene bezie­hungs­weise Hän­de­des­in­fek­tion sowie erhöhte Auf­merk­sam­keit gegen­über Pati­en­ten mit posi­ti­ver Reise-Ana­m­nese in ein Land mit einer hohen Anti­­bio­­­tika-Resis­­tenz und bekann­ter NDM-1-Besie­­de­­lung stel­len die wich­tigs­ten Maß­nah­men zur Ver­hin­de­rung einer Über­tra­gung der mul­ti­re­sis­ten­ten Erre­ger auf andere dar. Im Kran­ken­haus ist daher strikte Hän­de­hy­giene für Per­so­nal und die Pati­en­ten selbst ein­zu­hal­ten. Ein Stuhl-Scree­­ning bei Ver­dacht auf eine Infek­tion und die Infor­ma­tion aller in Kon­takt ste­hen­der Per­so­nen sind eben­falls wich­tige Maß­nah­men. „Es gilt, nicht nur die Über­tra­gung der NDM-1-Bak­­te­­rien, son­dern gene­rell auch die Selek­tio­nie­rung durch unge­ziel­ten Anti­­bio­­­tika-Gebrauch zu ver­hin­dern“, so Pres­terl abschlie­ßend.

© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 4 /​25.02.2011