Off-Label-Use von Arz­nei­mit­teln: Hei­kel, aber nicht verboten

Wird ein Arz­nei­mit­tel „off label”, also ohne Zulas­sung für eine bestimmte Indi­ka­tion oder gänz­lich ohne Zulas­sung ange­wen­det, erge­ben sich damit durch­aus heikle Anfor­de­run­gen und Fra­ge­stel­lun­gen für den Arzt. Die Haf­tung ist nur eine davon. Und ganz abge­se­hen davon haben auch Arz­nei­mit­tel­her­stel­ler wenig Freude mit einer nicht zulas­sungs­ge­mä­ßen Ver­wen­dung ihrer Pro­dukte.
Von Ruth Mayrhofer

Der Zulas­sungs­pro­zess eines Arz­nei­mit­tels ist kos­ten­in­ten­siv und nimmt Zeit in Anspruch. Daher hinkt oft­mals – vor allem im Bereich der Onko­lo­gie – der Zulas­sungs­sta­tus hin­ter dem medi­zi­ni­schen Wis­sen hin­ter­her. Oft feh­len für eine Zulas­sung auch die medi­zi­ni­schen Stu­dien, wie etwa für die Anwen­dung bei Kin­dern, oder bei Arz­nei­mit­teln, die schon lange am Markt ver­füg­bar sind.

Bei der Ver­wen­dung von Arz­nei­mit­teln im nicht zuge­las­se­nen Bereich sind fol­gende Abstu­fun­gen zu unter­schei­den:
1) Nicht zuge­las­se­nes Arz­nei­mit­tel, bei dem die Zulas­sung noch nicht erteilt oder nicht bean­tragt, oder die Ver­wen­dung unter bestimm­ten Bedin­gun­gen behörd­lich unter­sagt wurde sowie
2) Die Ver­wen­dung eines an sich zuge­las­se­nen Arz­nei­mit­tels in einem Indi­ka­ti­ons­ge­biet, für das keine Zulas­sung besteht („Off-Label-Use“).

„Das öster­rei­chi­sche Recht kennt den Begriff ‚Off-Label-Use‘ nicht. Den­noch ist ein sol­cher aber nicht grund­sätz­lich ver­bo­ten. Die Mög­lich­keit der Anwen­dung eines Arz­nei­mit­tels außer­halb der zuge­las­se­nen Indi­ka­tion wird vom euro­päi­schen Gesetz­ge­ber – als ‚Com­pas­sio­nate Use‘ – genauso wie in § 8 Abs. 1 des öster­rei­chi­schen Arz­nei­mit­tel­ge­set­zes (AMG) gere­gelt“, erklärt Maria-Luise Plank, Rechts­an­wäl­tin und Spe­zia­lis­tin für Arz­nei­mit­tel­recht in Wien.

Off-Label-Use: Ärzte haften!

Nach § 49 Ärz­teG  hat der Arzt nach Maß­gabe der ärzt­li­chen Wis­sen­schaft und Erfah­rung sowie unter Ein­hal­tung der bestehen­den Vor­schrif­ten und der fach­spe­zi­fi­schen Qua­li­täts­stan­dards, das Wohl der Kran­ken und den Schutz der Gesun­den zu wah­ren. Ver­wen­det der Arzt ein Arz­nei­mit­tel außer­halb der zuge­las­se­nen Indi­ka­tion oder ver­wen­det er ein Heil­mit­tel, dem die Zulas­sung gänz­lich fehlt, stellt sich die Frage, ob er in die­sem Falle die allei­nige Haf­tung für das Pro­dukt über­nimmt. Hat der Her­stel­ler der Ver­wen­dung in die­ser Indi­ka­tion wider­spro­chen oder sind keine Stu­dien, die die Wirk­sam­keit bele­gen, ver­füg­bar, liegt unbe­streit­bar „kein bestim­mungs­ge­mä­ßer“ Gebrauch vor, der für eine mög­li­che Her­stel­ler­haf­tung erfor­der­lich ist. In die­sem Fall ist der Pati­ent dar­über auf­zu­klä­ren, dass das Unter­neh­men für die beim Pati­en­ten ein­ge­tre­te­nen Schä­den nicht haf­ten wird. Die Beweis­si­tua­tion des Arz­tes ver­schärft sich zusätz­lich, wenn in die­ser Indi­ka­tion ein zuge­las­se­nes Arz­nei­mit­tel ver­füg­bar ist. In die­sem Fall wird die Haft­pflicht­ver­si­che­rung des Arz­tes eine grob fahr­läs­sige Sorg­falts­pflicht­ver­let­zung des Arz­tes prü­fen. Daher kommt bei einer Off-Label-Anwen­dung eines Arz­nei­mit­tels der Pati­en­ten­in­for­ma­tion und Pati­en­ten­auf­klä­rung große Bedeu­tung zu. Eine ledig­lich münd­lich erfolgte Auf­klä­rung reicht; dies wurde übri­gens durch ein OGH-Urteil unterstützt.

SV ist erstattungspflichtig

Nach der Rechts­spre­chung des Ver­wal­tungs­ge­richts­ho­fes* sind „nicht kon­ven­tio­nelle The­ra­pien“ nicht gänz­lich von der Kos­ten­er­stat­tungs­pflicht der sozia­len Kran­ken­ver­si­che­rung aus­ge­nom­men. Auch der Oberste Gerichts­hof° erkannte, dass die Erstat­tung der Kos­ten einer erfolg­rei­chen The­ra­pie nicht mit der blo­ßen Begrün­dung abge­lehnt wer­den kann, dass die ange­wandte Arz­nei­spe­zia­li­tät in Öster­reich nicht zuge­las­sen ist bezie­hungs­weise die Ver­wen­dung im Inland unter­sagt ist. Ent­schei­dend ist viel­mehr, ob eine gleich teure oder sogar teu­rere, aber wis­sen­schaft­lich aner­kannte sons­tige zumut­bare Behand­lung mit schul­me­di­zi­nisch aner­kann­ten Metho­den ver­sucht wurde und diese nicht erfolg­ver­spre­chend gewe­sen wäre. Kann näm­lich schon mit der­ar­ti­gen schul­me­di­zi­ni­schen Metho­den das Aus­lan­gen gefun­den wer­den, dann kommt der Ersatz der Kos­ten einer Außen­sei­ter­me­thode nicht in Betracht.

In § 6 Abs 1 der Richt­li­nien über die öko­no­mi­sche Ver­schreib­weise von Heil­mit­teln („RöV“) wird die Recht­spre­chung und Lehre zur Kos­ten­er­stat­tung von nicht zuge­las­se­nen Arz­nei­mit­teln wie folgt umge­setzt**: Bei Ver­schrei­bung von in Öster­reich nicht zuge­las­se­nen Heil­mit­teln ist dann eine Chef- und Kon­troll­ärzt­li­che  Bewil­li­gung mög­lich, wenn eine zumut­bare, erfolg­ver­spre­chende Behand­lung nach wis­sen­schaft­lich aner­kann­ten Regeln der ärzt­li­chen Kunst mit in Öster­reich zuge­las­se­nen Heil­mit­teln nicht zur Ver­fü­gung steht oder erfolg­los blieb und die Behand­lung mit dem nicht zuge­las­se­nen Heil­mit­tel erfolg­reich war oder von der Behand­lung nach den Ergeb­nis­sen einer für die Bil­dung des Erfah­rungs­sat­zes aus­rei­chen­den Zahl von Fäl­len ein Erfolg erwar­tet wer­den konnte.

Off-Label-Use am Bei­spiel Avastin/​Lucentis

Das wohl in Öster­reich bekann­teste Bei­spiel für Off-Label-Use von Arz­nei­mit­teln ist jener von Ava­stin. Die Sub­stanz, die aus­schließ­lich für die Ver­wen­dung im Kran­ken­haus gedacht ist, wird von der Firma Roche her­ge­stellt und ver­fügt der­zeit über vier Zulas­sun­gen bei fort­ge­schrit­te­ner Krebs­er­kran­kung in unter­schied­li­chen Dosie­run­gen für Kolo­rek­tal-Kar­zi­nom (met. CRC), Brust­krebs (met. BC), nicht-klein­zel­li­gem Lun­gen­krebs (met. NSCLC) sowie Nie­ren­krebs (met. RCC). Zu die­sem Medi­ka­ment lie­gen für diese Indi­ka­tio­nen rund 300 kli­ni­sche Stu­dien vor, 40.000 Men­schen wur­den und wer­den damit behan­delt. In Zukunft erwar­tet Roche wei­tere 20 Zulas­sun­gen für die­ses Arz­nei­mit­tel, dar­un­ter schon bald für Glio­blas­tom, Eier­stock­krebs, Pro­sta­ta­krebs und Magen­krebs. Die EU-Erst­zu­las­sung ist übri­gens 2005 für metasta­sie­ren­den Dick­darm­krebs erfolgt. Den­noch wird die­ses Krebs­me­di­ka­ment im Rah­men eines Off-Label-Use gern zur The­ra­pie einer alters­be­ding­ten Maku­la­de­ge­ne­ra­tion (AMD) ange­wandt. Stu­dien für einen sol­chen Gebrauch lie­gen nicht vor.

„Wir haben wirk­lich keine Freude mit der Off-Label-Anwen­dung von Ava­stin in der Augen­heil­kunde“, betont Roche Aus­tria-Spre­che­rin Nicole Gor­fer. Schließ­lich gäbe es schon seit län­ge­rem Sicher­heits­be­den­ken gegen einen Off-Label-Use von Ava­stin; zuletzt hat im Jän­ner 2009 die US-ame­ri­ka­ni­sche Zulas­sungs­be­hörde FDA (Food and Drug Admi­nis­tra­tion) eine dies­be­züg­li­che War­nung aus­ge­spro­chen. Die Gründe dafür: Die benö­tig­ten Dosen Ava­stin wer­den aus grö­ße­ren Gebin­den ent­nom­men; außer­dem ent­hält Ava­stin kei­ner­lei Kon­ser­vie­rungs­stoffe. Das Risiko von Augen­in­fek­tio­nen liegt daher gleich mehr­fach auf der Hand. Ganz abge­se­hen davon lie­gen zum Ein­satz von Ava­stin bei Alters­be­ding­ter Makula-Dege­ne­ra­tion kei­ner­lei Stu­dien vor, und auch der Punkt „aus­rei­chende medi­zi­ni­sche Erfah­rung“ ist, wie Gor­fer betont, aus Roche-Sicht nicht zutref­fend. „Viele sagen, wir soll­ten doch ganz ein­fach kli­ni­sche Stu­dien begin­nen“, erzählt sie. „Augen­heil­kunde ist jedoch – ganz abge­se­hen von den hohen Kos­ten für sol­che Stu­dien – kein Geschäfts­feld unse­res Unter­neh­mens und wird es wohl auch in Zukunft nicht wer­den“. Dazu kommt noch: Obwohl bei Pro­ble­men im Zuge eines Off-Label-Use der Her­stel­ler recht­lich nicht haft­bar gemacht wer­den kann, meint Gor­fer doch, dass – zumin­dest medial – die­ser im Fall der Fälle doch so etwas wie eine „schlechte Nach­rede“ zur Folge haben würde. Ein Image­scha­den für das pro­du­zie­rende Unter­neh­men sei daher „fast vor­pro­gram­miert“.

Wenig Begeis­te­rung herrscht in Sachen Off-Label-Use von Ava­stin auch bei Nov­ar­tis Öster­reich. Das Nov­ar­tis-Prä­pa­rat Lucen­tis ist für Alters­be­dingte Makula-Dege­ne­ra­tion (AMD) expli­zit zuge­las­sen und aus­rei­chend doku­men­tiert. Außer­dem wird es als Sin­gle-Dose ange­bo­ten. Das Infek­ti­ons­ri­siko ist dadurch sehr gering. „Wir schät­zen Ava­stin als ganz her­vor­ra­gen­des Krebs­me­di­ka­ment, das schon vie­len Men­schen gehol­fen hat“, betont Wolf­gang Bonitz, Medi­cal Direc­tor und Chief Sci­en­ti­fic Offi­cer von Nov­ar­tis Pharma in  Öster­reich. „Aber in der Indi­ka­tion AMD ist es nicht nur aus gesetz­li­cher, son­dern auch aus wis­sen­schaft­li­cher Sicht kei­nes­falls zuläs­sig“.  Mit Lucen­tis wer­den jähr­lich rund 3.000 Pati­en­ten gegen AMD behan­delt. Zum Aus­maß des Off-Label-Use von Ava­stin lie­gen Bonitz zufolge keine genauen Zah­len vor.

„Es gibt Nebenwirkungen“!

Die Frage, ob und wie viele Pati­en­ten mit Ava­stin als Off-Label-Use gegen AMD in Öster­reich behan­delt wur­den und ob es dabei auch schon zu Mel­dun­gen hin­sicht­lich uner­wünsch­ter Wir­kun­gen gekom­men sei, beant­wor­tet Nicole Gor­fer so: „Wir ken­nen lei­der keine genauen Pati­en­ten­zah­len. Schließ­lich trägt der behan­delnde Arzt allein die Ver­ant­wor­tung, wenn es um einen Off-Label-Use geht. Wir wis­sen jedoch ver­bind­lich, dass es tat­säch­lich schon zu Neben­wir­kun­gen in Form von Infek­tio­nen gekom­men ist“. Wenn aber nun Ava­stin zur The­ra­pie einer AMD weder zuläs­sig und noch dazu nach­ge­wie­se­ner­ma­ßen nicht neben­wir­kungs­frei ist, warum wird das Arz­nei­mit­tel dann noch immer Off Label ange­wandt? „Es geht um’s Geld“, stellt Wolf­gang Bonitz, selbst Medi­zi­ner, tro­cken fest. Da Ava­stin für die Krebs­be­hand­lung in grö­ße­ren Dosen ein­ge­setzt wird, ist der Preis pro Mil­li­gramm gerin­ger als jener von Lucen­tis. Und da die Öko­no­mie in Spi­tä­lern ein gro­ßes Thema ist, wird eben dort aus rein wirt­schaft­li­chen Erwä­gun­gen her­aus ein Arz­nei­mit­tel ange­wandt, das nicht zuge­las­sen ist“.

° Erkennt­nis vom 22.4.1991, ZNB 1992/​3/​1040
* OGH 26.11.1996, 10 ObS 2374/​96g
** zuletzt OGH 29.4.2003, 10 ObS 409/​02y

Die recht­li­che Situ­ta­tion Europa: Com­pas­sio­nate Use (nach VO 726/​2004) Der euro­päi­sche Gesetz­ge­ber geht von der Mög­lich­keit einer Anwen­dung von Arz­nei­mit­teln außer­halb der Zulas­sung aus und hat in Art. 83 der VO 726/​2004 zum zen­tra­len Zulas­sungs­ver­fah­ren eine Aus­nah­me­re­ge­lung vor­ge­se­hen, näm­lich den sog. „Com­pas­sio­nate Use“. Ein Arz­nei­mit­tel darf dann ohne Zulas­sung an Pati­en­ten ver­ab­reicht wer­den, wenn bereits eine Zulas­sung bean­tragt wurde oder eine kli­ni­sche Prü­fung zum Zweck der Zulas­sung noch nicht abge­schlos­sen ist. In die­sem Fall kön­nen Pati­en­ten, die an einer zu Inva­li­di­tät füh­ren­den chro­ni­schen oder schwe­ren Krank­heit lei­den oder deren Krank­heit lebens­be­droh­lich ist und eine Behand­lung mit bereits zuge­las­se­nen Arz­nei­mit­teln nicht zufrie­den­stel­lend ver­lau­fen ist, ein Arz­nei­mit­tel auch im Off-Label-Use erhal­ten. Der Her­stel­ler hat aber dabei die Pflicht, den Arzt und den Kos­ten­trä­ger (Sozi­al­ver­si­che­rung) mit einer aus­rei­chen­den Infor­ma­tion über das Arz­nei­mit­tel zu versorgen. Öster­reich: Arz­nei­mit­tel­ge­setz (AMG) Das AMG regelt einen Off-Label-Ein­satz von Arz­nei­mit­teln in § 8 Abs. 1 so: „Arz­nei­spe­zia­li­tä­ten bedür­fen kei­ner Zulas­sung, wenn (…) 2. Ein zur selb­stän­di­gen Berufs­aus­übung im Inland berech­tig­ter Arzt, Zahn­arzt oder Tier­arzt beschei­nigt, dass die Arz­nei­spe­zia­li­tät zur Abwehr einer Lebens­be­dro­hung oder schwe­ren gesund­heit­li­chen Schä­di­gung drin­gend benö­tigt wird und die­ser Erfolg mit einer zuge­las­se­nen und ver­füg­ba­ren Arz­nei­spe­zia­li­tät nach dem Stand der Wis­sen­schaft vor­aus­sicht­lich nicht erzielt wer­den kann, oder (…). Quelle: Bachinger/​Plank, „Off Label-Use“ von Arz­nei­mit­teln, RdM‑Ö&G, 2008/​5

Off-Label-Use: Das Wich­tigste auf einen Blick Eine „nicht kon­ven­tio­nelle Methode“ – dazu gehört auch Off-Label-Use – ist dann anzu­wen­den, wenn keine aner­kann­ten schul­me­di­zi­ni­schen Metho­den zur Ver­fü­gung ste­hen oder diese kei­nen The­ra­pie­er­folg gebracht haben („ultima ratio“). Der Pati­ent ist über diese Tat­sa­che und die Kon­se­quenz, dass der Heil­mit­tel­her­stel­ler nicht für einen all­fäl­li­gen Scha­den ein­ste­hen wird, auf­zu­klä­ren. Die soziale Kran­ken­ver­si­che­rung ist für Arz­nei­mit­tel im Off-Label-Use dann leis­tungs­pflich­tig, wenn eine zumut­bare, erfolg­ver­spre­chende Behand­lung nach wis­sen­schaft­lich aner­kann­ten Regeln der ärzt­li­chen Kunst mit in Öster­reich zuge­las­se­nen Heil­mit­teln nicht zur Ver­fü­gung steht oder erfolg­los blieb und die Behand­lung mit dem nicht zuge­las­se­nen Heil­mit­tel erfolg­reich war oder vor­lie­gende Stu­di­en­ergeb­nisse einen Erfolg erwar­ten las­sen.

© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 11 /​10.06.2010