Steato­sis hepa­tis: Leber unter Stress

15.12.2022 | Medizin

Gamma-GT ist ein sen­si­bler Indi­ka­tor für den oxi­da­ti­ven Stress, dem die Leber bei Fett­ein­la­ge­rung in erhöh­tem Maß aus­ge­setzt ist. Die Steato­sis hepa­tis per se wie­derum ist noch keine Dia­gnose, son­dern eine Akku­mu­la­tion von Risi­ko­fak­to­ren. Wich­tigs­ter Anhalts­punkt ist die Müdig­keit – sie ist der Schmerz der Leber.

Mar­tin Schiller

In der Pra­xis erfolgt die Erst­dia­gnose Steato­sis hepa­tis mit­tels trans­ab­do­mi­nel­lem Ultra­schall. Die Fett­le­ber ist jedoch häu­fig noch ein Zufalls­be­fund und bleibt auf­grund feh­len­der Sym­ptome oft jah­re­lang unent­deckt. „Bei einer Per­son mit Über­ge­wicht, Dia­be­tes mel­li­tus oder Vor­lie­gen eines meta­bo­li­schen Syn­droms ist ein Scree­ning auf das Vor­lie­gen einer Fett­le­ber daher auf jeden Fall rat­sam“, sagt Univ. Prof. Michael Trau­ner von der Kli­ni­schen Abtei­lung für Gas­tro­en­te­ro­lo­gie und Hepa­to­lo­gie der Uni­ver­si­täts­kli­nik für Innere Medi­zin III in Wien. Der Ultra­schall sei als pri­märe Bild­ge­bung valide, eine Biop­sie daher heute in den meis­ten Fäl­len nicht mehr rou­ti­ne­mä­ßig not­wen­dig, da „pro­gnos­tisch das Aus­maß der Leber­fi­brose und weni­ger das Vor­lie­gen einer Steatohepatitis/​NASH“ ent­schei­dend sei. Im Rah­men einer Blut­un­ter­su­chung nennt Trau­ner die Gamma-GT nach wie vor als guten, wenn auch unspe­zi­fi­schen Indi­ka­tor. „Dabei han­delt es sich um einen sehr sen­si­blen Indi­ka­tor für oxi­da­ti­ven Stress. Die­sem ist die Leber bei Fett­ein­la­ge­rung näm­lich in erhöh­tem Maße aus­ge­setzt.“ Inwie­weit kön­nen andere Leber­werte all­ge­mein Auf­schluss über eine Ver­fet­tung der Leber geben? Trau­ner: „Wir kön­nen uns auf bestimme Norm­werte dies­be­züg­lich nicht ver­las­sen, da sich diese an der Ver­tei­lung der Gesamt­be­völ­ke­rung ori­en­tie­ren, in der bei einem Vier­tel eine nicht-alko­ho­li­sche Fett­le­ber vor­liegt. Inso­fern sind unsere Norm­werte eigent­lich zu hoch.“ Und er ver­an­schau­licht das an einem Bei­spiel: „Tran­sami­na­sen zei­gen zwar eine Nekrose an, die Erhö­hung ist aber kein sen­si­ti­ver Indi­ka­tor für eine Fett­le­ber, zumal es dort zu einer pro­gram­mier­ten Form des Zell­to­des kommt, bei dem weni­ger Tran­sami­na­sen frei­ge­setzt wer­den. So sind die Tran­sami­na­sen bei­spiels­weise bei rund einem Drit­tel der Pati­en­ten noch im Norm­be­reich, obwohl bereits eine fort­ge­schrit­tene Fibrose oder sogar eine Leber­zir­rhose vor­liegt. Des­we­gen soll­ten nicht­in­va­sive Leber­fi­bro­se­mar­ker bereits in der Pri­mär­ver­sor­gung zur Risi­ko­ein­schät­zung bestimmt werden.“

Pro­zess ist nicht umkehrbar

Ein­la­ge­run­gen von Fett in die Leber­zel­len sind durch ent­spre­chende Maß­nah­men noch rever­si­bel. Wenn sich jedoch aus der nicht-alko­ho­li­schen Fett­le­ber (Non-Alco­ho­lic Fatty Liver NAFL) eine fort­ge­schrit­tene Fett­le­ber­er­kran­kung (NAFLD) ent­wi­ckelt, sei dies „nicht mehr umkehr­bar“, warnt Univ. Prof. Heinz Zol­ler von der Uni­ver­si­täts­kli­nik für Innere Medi­zin I in Inns­bruck. Trau­ner hin­ter­fragt dies und sieht zumin­dest bis zum Sta­dium einer mit­tel-/hö­her­gra­di­gen Fibrose noch die Fähig­keit zur Rückbildung.

„Die Fett­le­ber per se ist zunächst auch noch keine hin­rei­chende Dia­gnose, son­dern eine Akku­mu­la­tion von Risi­ko­fak­to­ren“, erklärt Zol­ler. Es gehe nun als ers­tes darum, den Pati­en­ten auf „gut behan­del­bare“ Ursa­chen zu unter­su­chen wie etwa auf Hepa­ti­tis B, Hepa­ti­tis C und Hämochromatose.

Bei der Unter­schei­dung zwi­schen „simp­ler“ Fett­le­ber und fort­ge­schrit­te­ner Fett­le­ber­er­kran­kung hilft der Fibro­sis-4-Index (FIB-4-Score). Die­ser Para­me­ter zur nicht-inva­si­ven Fibro­se­vor­her­sage wird nach fol­gen­der For­mel berechnet:

Alter (in Jahren)*GOT /​√GPT*Thrombozytenzahl (G/​l)

Dazu Zol­ler: „Bei einem Quo­ti­en­ten unter 1,3 kann eine Fett­le­ber­er­kran­kung recht zuver­läs­sig aus­ge­schlos­sen wer­den. Ab einem Score von 2,65 besteht eine fort­ge­schrit­tene Leber­er­kran­kung“. Im Bereich zwi­schen die­sen bei­den Wer­ten seien wei­tere Tests notwendig.

Spür­bare spe­zi­fi­sche Sym­ptome gibt es weder bei einer Fett­le­ber noch bei der Fett­le­ber­er­kran­kung. „Die Pro­bleme äußern sich unspe­zi­fisch“, erklärt Zol­ler. Ein wich­ti­ger Anhalts­punkt: „Müdig­keit ist der Schmerz der Leber.“ Bei jun­gen, schlan­ken Men­schen mit Fett­le­ber sollte aber auch an eine andere Stoff­wech­sel­er­kran­kung gedacht wer­den wie zum Bei­spiel ein M. Wilson.

Gro­ßer Ein­fluss des Lebensstils

Der Lebens­stil habe gro­ßen Ein­fluss auf die Ent­ste­hung von Fett­ein­la­ge­run­gen in die Hepa­to­zy­ten, wie Zol­ler betont. „Die häu­figs­ten Gründe für die Ent­wick­lung einer Fett­le­ber sind Insu­lin­re­sis­tenz, Bewe­gungs­man­gel, eine über­ka­lo­ri­sche Ernäh­rung und gene­rell Fehl­ernäh­rung“. Ein eher sel­te­nes Phä­no­men sei hin­ge­gen die medi­ka­men­ten­in­du­zierte Fett­le­ber: „Die Inzi­denz wird in der Lite­ra­tur mit 2,7 bis 19 pro 100.000 ange­ge­ben.“ Als wesent­li­che Säule im Manage­ment einer Fett­le­ber seien Lebens­stil­mo­di­fi­ka­tio­nen aner­kannt. Zol­ler rät beson­ders zu drei Opti­mie­run­gen: „Am bes­ten ist Alko­hol­ka­renz, jeden­falls aber sollte der Kon­sum mini­miert wer­den. Ein Gewichts­ver­lust von sie­ben Pro­zent des Kör­per­ge­wichts ist anzu­stre­ben. Außer­dem sollte Aus­dau­er­trai­ning im Umfang von 30 Minu­ten pro Tag und fünf­mal pro Woche durch­ge­führt wer­den.“ Außer­dem sei ein stren­ges medi­zi­ni­sches Manage­ment erfor­der­lich: „Es umfasst gege­be­nen­falls die Ein­stel­lung des Blut­drucks, die Behand­lung des Dia­be­tes mel­li­tus, Rauch­ka­renz und den Ein­satz von Sta­ti­nen. Die fall­weise geäu­ßerte Sorge zur Ein­nahme von Sta­ti­nen bei einer Fett­le­ber ist unbegründet.“

Eine medi­ka­men­töse The­ra­pie der Fett­le­ber ist noch nicht zuge­las­sen. Trau­ner wei­ter: „Der Fokus liegt auf der The­ra­pie der zugrun­de­lie­gen­den oder asso­zi­ier­ten meta­bo­li­schen KoMor­bi­di­tät, weil damit die Fett­le­ber gleich­sam mit­be­han­delt wird.“ GLP-1-Ago­nis­ten hät­ten auch bei NASH posi­tive Effekte gezeigt, aller­dings war kein signi­fi­kan­ter anti­fi­bro­ti­scher Effekt zu ver­zeich­nen. Als „viel­ver­spre­chende“ (Trau­ner) neuere Sub­stan­zen wer­den neben den SGLT2-Hem­mern auch die Glu­ca­gon-Rezep­tor/­GLP-1-Rezep­tor-Ago­nis­ten der­zeit bei NAFLD/​NASH in kli­ni­schen Stu­dien unter­sucht. „Glu­ca­gon bremst die Lipo­ge­nese und Fibro­ge­nese und för­dert die Fett­säu­re­oxi­da­tion in der Leber. Die Kom­bi­na­tion mit dem GLP-1-Ago­nis­ten kom­pen­siert den blut­zu­cker­stei­ger­den Effekt“, erklärt Trau­ner das Wirk­prin­zip. Er hofft, dass ein zell­pro­tek­ti­ver Ansatz in künf­ti­gen The­ra­pien mehr Berück­sich­ti­gung fin­det, „da die NAFLD auch durch eine Zell­stress­kom­po­nente gekenn­zeich­net ist“. Erste Ansätze dazu gebe es bis­her nur mit Vit­amin E.


Die Rolle der Fruktose

Fruk­tose wird in der Lite­ra­tur viel­fach als mit­be­stim­men­der Fak­tor in der Ent­ste­hung einer Fett­le­ber dis­ku­tiert. Ganz ein­deu­tig sieht Trau­ner jedoch den Zusam­men­hang nicht: „Auch wenn sich Fruk­tose durch die Art der Ver­stoff­wechs­lung von der Glu­kose unter­schei­det, dürfte letzt­end­lich die Kalo­ri­en­menge und weni­ger die Aus­gangs­sub­stanz für die Sti­mu­la­tion der De-Novo-Lipo­ge­nese ent­schei­dend sein. Man muss auch die Fruk­to­se­be­las­tung von Soft­drinks vom natür­lich vor­kom­men­den Frucht­zu­cker in Obst unter­schei­den. Letz­te­ren ver­ar­bei­tet der Orga­nis­mus bes­ser, da Fruk­tose lang­sam frei­ge­setzt wird. In Stu­dien konnte außer­dem gezeigt wer­den, dass ein gesun­der Orga­nis­mus über einen gewis­sen Zeit­raum Kom­pen­sa­ti­ons­me­cha­nis­men bei der Zufuhr von höhe­ren Men­gen an Fruk­tose hat.“ Für Trau­ner besteht das Risiko für die Ent­wick­lung einer Fett­le­ber eher in der Kalo­rien­zu­fuhr. Auf­se­hen erregte eine in „Nature“ im Jahr 2021 ver­öf­fent­lichte Publi­ka­tion, in der beschrie­ben wurde, dass sich bei Mäu­sen unter fruk­to­se­rei­cher Kost die Länge der Darm­zot­ten erhöhte und damit auch die Resorp­ti­ons­flä­che für die Nah­rungs­auf­nahme grö­ßer wurde. „Es dürfte sich bei die­ser Fehl­adap­tie­rung um einen indi­rek­ten Effekt der Fruk­tose han­deln“, kom­men­tiert Trau­ner die Ergeb­nisse, deren Über­trag­bar­keit auf den Men­schen sei­nen Aus­sa­gen zufolge wei­ter erforscht wer­den müsse.



Risi­ko­fak­tor Fettleber

Ver­mehrte Fett­ein­la­ge­run­gen in Leber­zel­len beein­träch­ti­gen den Leber­stoff­wech­sel – und sind somit ein Risi­ko­fak­tor für eine Reihe von Krank­hei­ten. „Die Fett­le­ber ist manch­mal Opfer und manch­mal aber auch Täter“, sagt Trau­ner und nennt als Bei­spiel Dia­be­tes mel­li­tus: „Eine Fett­le­ber kann nicht nur eine Folge von Dia­be­tes mel­li­tus sein, son­dern ent­steht zeit­lich oft schon vor dem Dia­be­tes. Das Risiko von Fett­le­ber­pa­ti­en­ten, an Dia­be­tes zu erkran­ken, ist um das Zwei­fa­che erhöht.“ Ebenso besteht auch ein erhöh­tes rena­les Risiko. „Der Fibro­se­grad der Leber kor­re­liert invers mit der glome­ru­lä­ren Fil­tra­ti­ons­rate. Somit kann die Leis­tung des gesam­ten Organs beein­träch­tigt wer­den“, führt der Experte aus. Ähn­li­ches wurde auch für kar­dio­vasku­läre Erkran­kun­gen beob­ach­tet. Ver­ant­wort­lich für diese Zusam­men­hänge könnte laut Trau­ner der „Inter­or­gan Cross­talk“ sein. „Bei der Apo­ptose wer­den extra­zel­lu­läre Ves­ikel frei­ge­las­sen, die ver­schie­dene pro­in­flamma­to­ri­sche und pro­fi­bro­ti­sche Signal­stoffe ent­hal­ten. Es kommt dabei even­tu­ell zur Kom­mu­ni­ka­tion mit ande­ren Orga­nen. Die genauen Mecha­nis­men wer­den aber noch erforscht.“

Wei­ters ist laut Zol­ler auf­grund einer Fett­le­ber das Risiko für die Ent­wick­lung einer Leber­zir­rhose signi­fi­kant erhöht. Und wei­ter: „Außer­dem sind in der Fett­le­ber Leber­zell­kar­zi­nome in einem Sta­dium sicht­bar, in dem man sie sonst noch nicht sieht. Das bedeu­tet, bei der Fett­le­ber wird eine gewisse Ent­wick­lungs­se­quenz ein­fach über­sprun­gen.“ Beide Exper­ten machen auf das erhöhte Athe­ro­skle­rose-Risi­ko­pro­fil von Men­schen, die eine Fett­le­ber haben, auf­merk­sam. Sowohl das Risiko für einen Myo­kard­in­farkt, für Herz­in­suf­fi­zi­enz und Vor­hof­flim­mern als auch für einen Insult ist erhöht. „Die Fett­le­ber darf daher kei­nes­falls tri­via­li­siert wer­den. Sie erfor­dert stets eine ganz­heit­li­che Betrach­tung und muss in der Wahr­neh­mung als Risi­ko­fak­tor ver­an­kert sein, da sie die Schritt­macher­funk­tion für das kar­dio­me­ta­bo­li­sche Risiko eines Pati­en­ten hat“, so Trauner.


Die Rolle von Alkohol

Für die Abgren­zung einer Non Alco­ho­lic Fatty Liver Dise­ase (NAFLD) von einer alko­ho­li­schen Leber­kran­kung (ALD) oder Misch­for­men sollte laut der S2k-Leit­li­nie „Nicht-alko­ho­li­sche Fett­le­ber­er­kran­kung“ ein täg­li­cher Alko­hol­grenz­wert von zehn Gramm bei der Frau und von 20 Gramm beim Mann ange­setzt wer­den. Viele Befunde deu­ten aber laut Leit­li­nie auf eine Über­schnei­dung zwi­schen NAFLD und ALD hin. Trau­ner sieht in der kli­ni­schen Pra­xis eine große Über­lap­pung, denn auch Men­schen mit einer nicht-alko­ho­li­schen Fett­le­ber kon­su­mier­ten gele­gent­lich Alko­hol. „In der Pra­xis muss man den Pati­en­ten anders abho­len. Unab­hän­gig von der Leber­to­xi­zi­tät schafft es zum Bei­spiel ein bes­se­res Pro­blem­be­wusst­sein, wenn man sich die ‚leere‘ Kalo­ri­en­menge vor Augen führt, die man mit alko­ho­li­schen Geträn­ken zu sich nimmt.“

Die Schwel­len­do­sis für eine hepa­to­to­xi­sche Wir­kung des Alko­hols ist indi­vi­du­ell sehr ver­schie­den und hängt von Kofak­to­ren und Komor­bi­di­tä­ten ab. Inter­na­tio­nal wird der täg­li­che Kon­sum von 40 Gramm Alko­hol für Frauen als gesund­heits­ge­fähr­dend ein­ge­stuft. Bei Män­nern liegt diese Gefähr­dungs­grenze bei 60 Gramm täg­lich. Diese Gren­zen gel­ten aus­schließ­lich für gesunde Erwach­sene.* Für die Pra­xis hilft ein Blick auf Men­gen alko­ho­li­scher Getränke, die unge­fähr 20 Gramm rei­nem Alko­hol ent­spre­chen: ein hal­ber Liter Bier (mit fünf Vol­ums­pro­zent), zwei Ach­tel­li­ter Wein (mit zehn Vol­ums­pro­zent) und drei kleine Schnäpse á zwei Zen­ti­li­ter (40 Vol­ums­pro­zent). Zol­ler und Trau­ner sehen die Grenz­werte sehr kri­tisch. Zol­ler: 40 und 60 Gramm Alko­hol pro Tag sind zu hoch ange­setzt. Meta­ana­ly­sen zei­gen, dass bei Frauen auch schon kleinste Men­gen Alko­hol in jeder Form mit einem höhe­ren Risiko für eine Fett­le­ber­er­kran­kung asso­zi­iert sind. Bei Män­nern gibt es einen klei­nen Off­set, hier sind zwölf Gramm pro Tag mit einem alko­hol­freien Tag pro Woche mit einem akzep­ta­blen Risiko verbunden.“

Unab­hän­gig von täg­li­chen Höchst­men­gen rät Trau­ner dazu, zumin­dest immer wie­der Pau­sen vom Alko­hol ein­zu­le­gen. „Wich­tig sind zwei bis drei Schon­tage für die Leber pro Woche, an denen kein Alko­hol kon­su­miert wird.“ Binge-Drin­king sei den­noch gefähr­lich: „Auch wenn zuvor viel­leicht vier oder fünf Tage Karenz gehal­ten wurde, ist die große Menge an einem ein­zi­gen Abend sehr schäd­lich für das Organ, das dann einem aku­ten Zell­stress aus­ge­setzt ist.“ Wie denkt Trau­ner über die oft­mals pos­tu­lierte pro­tek­tive Wir­kung des Alko­hols in klei­nen Men­gen? „Die­sen Effekt sehe ich nicht, weder für die Leber noch für das Herz-Kreis­lauf­sys­tem. Alko­hol ist ein Genuss­mit­tel und so soll­ten wir auch damit umge­hen. Ich ermu­tige kei­nes­falls Pati­en­ten, Alko­hol für pro­tek­tive Wir­kun­gen ein­zu­set­zen.“ Wich­tig sei die abso­lute Alko­hol­ka­renz bei Vor­lie­gen einer höher­gra­di­gen Leber­fi­brose oder Leberzirrhose.


*Diese Werte wur­den in Über­ein­stim­mung mit Emp­feh­lun­gen des bri­ti­schen Health Edu­ca­tion Coun­cil (1983) fest­ge­legt und auch über Publi­ka­tio­nen der Welt­ge­sund­heits­or­ga­ni­sa­tion WHO inter­na­tio­nal ver­brei­tet. Es han­delt sich jedoch nicht um offi­zi­elle WHO-Posi­tio­nen und auch nicht um „WHO-Gren­zen“.

© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 23–24 /​15.12.2022