COVID-19-The­ra­­pie: Medi­ka­mente als Sicherheitsnetz

25.02.2022 | Medi­zin

Erkran­ken Men­schen mit einem hohen Risiko für einen schwe­ren Ver­lauf an COVID-19, ste­hen der­zeit in Öster­reich zwei orale viru­sta­ti­sche Medi­ka­mente sowie ein par­en­te­ral zu ver­ab­rei­chen­der mono­k­lo­na­ler Anti­kör­per zur Ver­fü­gung. Diese Medi­ka­mente kön­nen ein zwei­tes Sicher­heits­netz sein, sind jedoch kein Ersatz für eine Imp­fung, wie Exper­ten betonen.

Sophie Fessl

Die viru­sta­ti­schen Sub­stan­zen haben beson­ders viel Auf­merk­sam­keit erhal­ten, da sie in Kap­sel­form ein­ge­nom­men wer­den kön­nen und Pati­en­ten daher für diese Behand­lung nicht in ein Kran­ken­haus müs­sen“, erläu­tert Univ. Prof. Horst Olschew­ski von der Kli­ni­schen Abtei­lung für Lun­gen­krank­hei­ten am Uni­ver­si­täts­kli­ni­kum Graz. Beide Sub­stan­zen, Lage­vrio® (Wirk­stoff Molnu­pi­ra­vir) und Paxlo­vid® (Wirk­stoff­kom­bi­na­tion Nirmatrelvir/​Ritonavir) neh­men Ein­fluss auf die Ver­meh­rungs­fä­hig­keit des Virus. „Nach der Ein­nahme kann das Virus nicht mehr so gut repli­zie­ren, so dass der Kör­per eine große Chance hat das Virus zu besie­gen – so zumin­dest die Theo­rie. In der Pra­xis geben die Stu­dien klare Hin­weise dar­auf, dass es tat­säch­lich mög­lich ist, einen schwe­ren Ver­lauf der Erkran­kung unwahr­schein­li­cher zu machen.“

Wirk­stoff ist Prodrug

Molnu­pi­ra­vir inhi­biert die Ver­meh­rung von SARS-CoV‑2 durch letale Muta­ge­nese, indem es Feh­ler in das virale Genom ein­führt. Bei dem Wirk­stoff han­delt es sich um ein Pro­drug, um die ver­es­terte Form des Ribo­­nu­­kleosid-Ana­­lo­­gon β‑D‑N4-Hydro­­xy­­cy­­ti­­din (NHC). Nach Spal­tung des Esters wird NHC in die Zel­len auf­ge­nom­men und in seine aktive Form NHC-Tri­­phos­­phat (NHC-TP) umge­wan­delt. Die­ses Ribo­­nu­­kleo­­tid-Ana­­lo­­gon wird in die virale RNA ein­ge­baut, wo es Kopier­feh­ler indu­ziert: Die virale RNA-depen­­dent RNA poly­me­rase (RdRp) ver­wen­det NHC-TP als Sub­strat anstelle von Cytid­in­tri­phos­phat oder Uri­d­in­tri­phos­phat. NHC kann im Gegen­satz zu Cyti­din nicht nur eine Basen­paa­rung mit Gua­nin (A) son­dern auch mit Ade­nin (A) aus­bil­den. Somit führt der Ein­bau von NHC-TP zu Muta­tio­nen von G zu A und es ent­ste­hen mutierte RNA-Pro­­­dukte. „Molnu­pi­ra­vir wirkt also über letale Muta­ge­nese, denn das Virus akku­mu­liert rasch viele Muta­tio­nen“, erklärt Univ. Prof. Michael Freiss­muth vom Zen­trum für Phy­sio­lo­gie und Phar­ma­ko­lo­gie der Medi­zi­ni­schen Uni­ver­si­tät Wien.

Lage­vrio® erhielt im Dezem­ber 2021 die Not­fall­zu­las­sung (Emer­gency Use Aut­ho­riz­a­tion) der US-ame­­ri­­ka­­ni­­schen Arz­nei­mit­tel­be­hörde FDA. Die Ent­schei­dung der EMA über eine Zulas­sungs­emp­feh­lung in Europa wird für das erste Quar­tal 2022 erwar­tet. Der­zeit steht die­ses Prä­pa­rat über ein „Com­pas­sio­nate Use Pro­gramm“ in Öster­reich zur Ver­fü­gung. „Momen­tan haben wir die meiste Infor­ma­tion über das Pro­dukt aus den Stu­dien, die für die Zulas­sung durch­ge­führt wur­den“, betont Univ. Prof. Bernd Lam­precht von der Uni­ver­si­täts­kli­nik für Innere Medi­zin mit Schwer­punkt Pneu­mo­lo­gie des Kep­ler Uni­ver­si­täts­kli­ni­kums in Linz.

Im Rah­men der MOVe-OUT-Stu­­die wur­den 710 Pati­en­ten mit Molnu­pi­ra­vir und 701 mit Pla­cebo behan­delt. Die Per­so­nen waren über 18 Jahre alt und wie­sen min­des­tens einen Risi­ko­fak­tor für einen schwe­ren Ver­lauf auf. Dazu zähl­ten Alter über 60 Jahre, Adi­po­si­tas, Dia­be­tes mel­li­tus oder eine chro­ni­sche Herz‑, Nie­­ren- oder Lun­gen­er­kran­kung. Die Stu­di­en­teil­neh­mer waren zum Zeit­punkt der Stu­die nicht gegen SARS-CoV‑2 geimpft und wur­den 1:1 auf Wirk­stoff bezie­hungs­weise Pla­cebo ran­do­mi­siert. Eine Behand­lung erfolgte inner­halb von fünf Tagen ab Sym­ptom­be­ginn bei mil­den bis mode­ra­ten Sym­pto­men mit einer durch das Labor bestä­tig­ten COVID-19-Erkrankung.

In der Inten­­tion-to-treat-Popu­la­­tion war das Risiko für Hos­pi­ta­li­sie­rung oder Tod inner­halb der ers­ten 29 Tage nach Dia­gnose bei Stu­di­en­teil­neh­mern, die Molnu­pi­ra­vir erhiel­ten, um 30 Pro­zent redu­ziert. 6,8 Pro­zent der Pati­en­ten im Mol­nu­­pi­ra­­vir-Arm wur­den hos­pi­ta­li­siert bezie­hungs­weise star­ben, wäh­rend im Kon­troll­arm 9,7 Pro­zent hos­pi­ta­li­siert wur­den oder star­ben. Die Mor­ta­li­täts­rate wurde unter Molnu­pi­ra­vir um 89 Pro­zent gesenkt: Wäh­rend neun Pati­en­ten (1,3 Pro­zent) im Pla­cebo-Arm inner­halb von 29 Tagen star­ben, starb ein Pati­ent (0,1 Pro­zent) im Mol­nu­­pi­ra­­vir-Arm. „Das würde ich als einen ein­deu­ti­gen Effekt ein­schät­zen. Die COVID-19-Todes­­­rate inner­halb der ers­ten 29 Tage nach Dia­gnose wurde ein­drück­lich gesenkt“, ord­net Freiss­muth die Stu­di­en­ergeb­nisse ein.

Aus der MOVe-OUT-Stu­­die lie­gen auch Infor­ma­tio­nen über Ver­träg­lich­keit und Neben­wir­kun­gen vor. „In die­ser Stu­die wur­den für Molnu­pi­ra­vir sogar weni­ger Neben­wir­kun­gen berich­tet als in der Pla­cebo-Gruppe“, erklärt Lam­precht. Die rele­van­tes­ten Neben­wir­kun­gen, über die im Unter­su­chungs­zeit­raum berich­tet wur­den, waren Durch­fall bei zwei Pro­zent, Übel­keit bei einem Pro­zent sowie Schwin­del bei eben­falls einem Pro­zent der Patienten.

Gerin­ges Interaktionspotential

Der Wirk­stoff wird in den Zel­len zu Uri­din ver­stoff­wech­selt, einem nor­ma­len inter­me­diä­ren Meta­bo­lit, erläu­tert Freiss­muth. „Daher gibt es wenig Inter­ak­ti­ons­po­ten­tial mit ande­ren Wirk­stof­fen. Da nur ein klei­ner Teil renal aus­ge­schie­den wird, ist keine Dosis­an­pas­sung bei Pati­en­ten mit einer Nie­ren­schä­di­gung mit einer glome­ru­lä­ren Fil­tra­ti­ons­ra­tion über 30 ml/​Minute not­wen­dig.“ Da Pati­en­ten mit einer nied­ri­ge­ren Fil­tra­ti­ons­rate nicht in die Stu­die ein­ge­schlos­sen wur­den, lie­gen für diese keine Daten vor. „Aller­dings ist nicht zu erwar­ten, dass hier eine Dosis­an­pas­sung not­wen­dig wäre.“ Wei­ters ist keine Anpas­sung bei ein­ge­schränk­ter Leber­funk­tion oder bei ger­ia­tri­schen Pati­en­ten notwendig.

Für die Schwan­ger­schaft gibt es keine The­ra­pie­emp­feh­lung für Molnu­pi­ra­vir. „Da davon aus­zu­ge­hen ist, dass die Sub­stanz a priori auch muta­gen sein kann, ist ihre Anwen­dung in der Schwan­ger­schaft ver­bo­ten“, betont Freiss­muth. „Aller­dings gibt es keine Hin­weise, dass in der kur­zen Anwen­dungs­dauer von fünf Tagen ein muta­ge­nes Risiko ein­ge­führt wird.“ Auch Lam­precht weist dar­auf­hin, dass eine Schwan­ger­schaft vor der Anwen­dung aus­ge­schlos­sen wer­den muss. „Außer­dem sollte dafür Sorge getra­gen wer­den, dass es im Anschluss an eine Anwen­dung nicht gleich zu einer Schwan­ger­schaft kommt. Diese Vor­sicht ist durch­aus für beide Geschlech­ter gebo­ten, auch wenn hierzu noch keine detail­lier­ten Infor­ma­tio­nen vorliegen.“

Da Molnu­pi­ra­vir das Wachs­tum von Kno­chen und Knor­pel beein­flus­sen könnte, ist es nur für die Behand­lung von Erwach­se­nen über 18 Jah­ren ein­setz­bar. Auf Basis der Stu­di­en­da­ten und limi­tier­ten Erfah­run­gen sind der­zeit keine wei­te­ren Kon­tra­in­di­ka­tio­nen bekannt. Die Indi­ka­tion für eine Behand­lung besteht daher bei Erwach­se­nen über 18 Jah­ren mit einer COVID-19-Erkran­­kung, die noch nicht hos­pi­ta­li­siert sind und ein erhöh­tes Risiko für einen Über­gang in eine schwere Erkran­kung haben.

Die Ein­nahme von Molnu­pi­ra­vir erfolgt über fünf Tage unab­hän­gig von den Mahl­zei­ten. Um die not­wen­dige Dosis von 800 mg mor­gens und 800 mg abends zu errei­chen, müs­sen mor­gens und abends je vier Tablet­ten zu 200 mg ein­ge­nom­men wer­den. Die Ein­nahme sollte mög­lichst inner­halb des Zeit­fens­ters von fünf Tagen ab Sym­ptom­be­ginn erfolgen.

Paxlo­vid®, eine orale COVID-19-The­ra­­pie mit den Wirk­stof­fen Nirmatrelvir/​Ritonavir, erhielt am 28.1.2022 eine Con­di­tio­nal Mar­ke­ting Aut­ho­ri­sa­tion in der EU. In den USA erteilte die FDA im Dezem­ber 2021 eine Not­fall­zu­las­sung (Emer­gency Use Aut­ho­riz­a­tion). Die Daten der zulas­sungs­re­le­van­ten EPIC-HR-Stu­­die waren zu Redak­ti­ons­schluss (7.2.) noch nicht in einem wis­sen­schaft­li­chen Fach­jour­nal veröffentlicht.

Paxlo­vid® ent­hält zwei Sub­stan­zen, Nir­mat­rel­vir und Rito­na­vir. Nir­mat­rel­vir hemmt die 3‑Chy­­mo­­try­p­­sin-like Pro­tease (3C‑L Pro­tease) von SARS-CoV‑2. Coro­­na­­vi­­rus-Pro­­­tea­­sen pro­zes­sie­ren und spal­ten meh­rere Stel­len im vira­len Poly­pro­tein. Durch die Hem­mung der 3C‑L Pro­tease kön­nen die Virus­bau­steine nicht mehr pro­du­ziert und somit keine neuen infek­tiö­sen Par­ti­kel gebil­det wer­den. Der Wirk­stoff Rito­na­vir inhi­biert Cyto­chrom P450-abhän­­gige Monooxy­­ge­­nase-3A4 (CYP3A4) und CYP2D6 und hemmt somit den Abbau von Nir­mat­rel­vir, sodass eine höhere Plas­ma­kon­zen­tra­tion von Nir­mat­rel­vir erzielt wird. „Da Nir­mat­rel­vir durch den First-Pass-Effekt ent­fernt wird, würde sonst kein aus­rei­chen­der Spie­gel erreicht wer­den“, erläu­tert Freiss­muth. Nir­mat­rel­vir hemmt die Pro­tease der Omi­­kron-Vari­ante im glei­chen Aus­maß wie die Pro­tease ande­rer Varianten.

Die EPIC-HR-Stu­­die schloss laut den Anga­ben des Her­stel­lers 1.392 Pati­en­ten ein: 697 erhiel­ten Nirmatrelvir/​Ritonavir und 682 ein Pla­cebo. Das rela­tive Risiko für eine Hos­pi­ta­li­sie­rung oder Tod (kom­bi­nier­ter End­punkt) bei nicht-hos­­pi­­ta­­li­­sier­­ten Hoch­­­ri­­siko-Pati­en­­ten konnte mit Nirmatrelvir/​Ritonavir um 89 Pro­zent redu­ziert wer­den. In der Gruppe, die den Wirk­stoff erhielt, wur­den fünf Pati­en­ten (0,7 Pro­zent) inner­halb der ers­ten 28 Tage ab Sym­ptom­be­ginn hos­pi­ta­li­siert; kein Pati­ent ver­starb. Im Pla­cebo-Arm hin­ge­gen wur­den 44 Pati­en­ten (6,5 Pro­zent) hos­pi­ta­li­siert; neun ver­star­ben in wei­te­rer Folge.

Auch in die EPIC-HR-Stu­­die wur­den Erwach­sene mit nach­ge­wie­se­ner COVID-19-Erkran­­kung ein­ge­schlos­sen, die noch kei­nen Sauer­stoff­be­darf aber ein erhöh­tes Risiko für einen Über­gang in eine schwere Erkran­kung hat­ten. Auch hier sollte der The­ra­pie­be­ginn mög­lichst inner­halb von fünf Tagen ab Sym­ptom­be­ginn erfol­gen. „Die Kol­lek­tive sind schwer zu ver­glei­chen, aber die Effekt­größe war mit Nirmatrelvir/​Ritonavir deut­li­cher mit einer Risi­ko­re­duk­tion um fast 90 Pro­zent, wäh­rend Molnu­pi­ra­vir eine Risiko reduk­tion von 30 Pro­zent erzielte“, fasst Freiss­muth zusammen.

Das bis­her bekannte Neben­wir­kungs­pro­fil ist „prin­zi­pi­ell güns­tig“, erklärt Lam­precht. Durch­fall trat bei vier Pro­zent der behan­del­ten Pati­en­ten auf; eine vor­über­ge­hende Ver­än­de­rung des Geschmacks­sinns bei fünf Pro­zent. Wei­ters wur­den ein Anstei­gen des Blut­drucks und Mus­kel­schmer­zen beob­ach­tet. Auch Paxlo­vid® ist nur für die Anwen­dung bei Erwach­se­nen gedacht; für Schwan­ger­schaft und Still­zeit gibt es eben­falls keine Empfehlung.

Nir­mat­rel­vir habe laut Freiss­muth kein muta­ge­nes Poten­tial. Da aller­dings Rito­na­vir CYP3A4 (und CYP2D6) hemmt, ist mit vie­len Medi­­­ka­­men­­ten-Inter­ak­­ti­o­­nen zu rech­nen. „Bei Ein­nahme die­ses Wirk­stoffs muss damit gerech­net wer­den, dass sich der Wirk­spie­gel ande­rer Sub­stan­zen ver­än­dert und unter Umstän­den in Folge uner­wünschte Ereig­nisse auf­tre­ten“, erklärt Olschew­ski. Und wei­ter: „Bei Molnu­pi­ra­vir ist dies nicht der Fall, was als Vor­teil die­ser Sub­stanz ange­se­hen wer­den kann.“

Pro­ble­ma­tisch: Interaktionen

Poten­ti­elle Inter­ak­tio­nen mit Medi­ka­men­ten oder Sub­stan­zen, die eben­falls über CYP3A4 abge­baut wer­den, betref­fen bestimmte Lipid­sen­ker, Anti-Arhyth­­mika, Analge­tika, Anti­psy­cho­tika und Neu­ro­lep­tika, aber auch Beru­hi­­gungs- und Schlaf­mit­tel. „Gerade im Alter bezie­hungs­weise mit bestimm­ten Komor­bi­di­tä­ten sind sol­che The­ra­pien durch­aus wahr­schein­lich. Die Kon­zen­tra­tion sol­cher Prä­pa­rate oder die Kon­zen­tra­tion von Paxlo­vid kön­nen durch die Kom­bi­na­tion gefähr­lich erhöht wer­den“, berich­tet Lam­precht. „Aller­dings sind nur bestimmte Sub­stan­zen betrof­fen, nicht die gesam­ten Wirk­stoff­grup­pen. Daher müs­sen poten­ti­elle Inter­ak­tio­nen vor The­ra­pie­start im Ein­zel­fall ent­spre­chend berück­sich­tigt wer­den.“ Außer­dem seien eine schwere Nie­ren­schä­di­gung sowie eine schwere Leber­schä­di­gung Kon­tra­in­di­ka­tio­nen für den Ein­satz von Paxlo­vid® bezie­hungs­weise müsse die Dosis ent­spre­chend ange­passt wer­den, so Lamprecht.

Die Ein­nahme von Paxlo­vid® erfolgt eben­falls über fünf Tage. 300 mg Nir­mat­rel­vir (in zwei Tablet­ten zu je 150 mg) und 100 mg Rito­na­vir (eine Tablette zu 100 mg) wer­den alle zwölf Stun­den ein­ge­nom­men unab­hän­gig von den Mahl­zei­ten. Auch hier sollte die Ein­nahme mög­lichst rasch nach Dia­gno­se­stel­lung inner­halb von fünf Tagen nach Sym­ptom­be­ginn erfolgen.

Olschew­ski weist dar­auf hin, dass nur unge­impfte Per­so­nen in die Stu­dien ein­ge­schlos­sen wur­den. „Prin­zi­pi­ell gel­ten diese Aus­sa­gen für das Kol­lek­tiv der frisch Infi­zier­ten, die noch nicht geimpft oder gene­sen waren. Der Bene­fit für geimpfte Per­so­nen ist noch nicht bekannt.“ Per­so­nen mit Risi­ko­fak­to­ren für einen schwe­ren Ver­lauf soll­ten für die Behand­lung prio­ri­siert wer­den, betont Olschew­ski. „Wenn jemand einen Risi­ko­fak­tor wie Dia­be­tes mel­li­tus oder eine vor­her bestehende Erkran­kung an Herz, Lunge, Niere oder Leber auf­weist oder eine Organ­trans­plan­ta­tion hin­ter sich hat, würde man die­sen in den Kreis der Pati­en­ten zäh­len, die von einer sol­chen pro­phy­lak­ti­schen The­ra­pie beson­ders pro­fi­tie­ren kön­nen.“ Gleich­zei­tig bedeu­tet das Vor­han­den­sein die­ser Medi­ka­mente nicht, dass eine Imp­fung weni­ger wich­tig wird, erklärt Lam­precht. „Die Medi­ka­mente sind kein Ersatz für eine vor­beu­gende Maß­nahme wie die Imp­fung. Sie kön­nen aber ein wert­vol­les zwei­tes Sicher­heits­netz sein, gerade wenn Men­schen eine Infek­tion erlei­den, die ein hohes Risiko für einen schwe­ren Ver­lauf haben.“

The­ra­pie mit mono­k­lo­na­len Antikörpern

Als wei­tere Behand­lungs­op­tion für Pati­en­ten mit hohem Risiko für einen schwe­ren Ver­lauf ste­hen vor einer Hos­pi­ta­li­sie­rung auch mono­k­lo­nale Anti­kör­per gegen das Spike­pro­tein zur Ver­fü­gung. „Die Anti­kör­per ver­hin­dern eine Bin­dung des Spike­pro­te­ins an die Zelle und neu­tra­li­sie­ren das Spike­pro­tein“, erläu­tert Freiss­muth. „Aller­dings sind alle Vari­an­ten Flucht­mu­tan­ten in Bezug auf diese Anti­kör­per.“ Von den in Öster­reich leicht erhält­li­chen mono­k­lo­na­len Anti­kör­pern gibt es der­zeit nur für Sotro-vimab Daten, dass die­ses auch die Omi­­kron-Vari­ante neutralisiert.

Da die Magen­säure die Anti­kör­per zer­stört, müs­sen diese par­en­te­ral zuge­führt wer­den. Außer einer nach­ge­wie­se­nen All­er­gie gegen einen der Inhalts­stoffe der Prä­pa­rate sind keine Kon­tra­in­di­ka­tio­nen gege­ben. Es tre­ten keine Leber- oder Nie­ren­schä­di­gun­gen auf und es sind keine Inter­ak­tio­nen mit ande­ren Sub­stan­zen bekannt. In der Schwan­ger­schaft besteht keine klare Emp­feh­lung zur Anwen­dung; es gilt, das indi­vi­du­elle Risiko-Nut­­zen-Ver­­häl­t­­nis abzu­wä­gen. Mono­k­lo­nale Anti­kör­per wer­den ein­ma­lig in einer rund 30-minü­­ti­­gen Infu­sion ver­ab­reicht mit einer anschlie­ßen­den Nach­be­ob­ach­tungs­phase. Auch mono­k­lo­nale Anti­kör­per müs­sen in der Anfangs­phase der Infek­tion ein­ge­setzt wer­den, um das Virus zu blo­ckie­ren. „Sobald es zu einer mas­sen­haf­ten Ver­meh­rung kommt und Fol­ge­kom­pli­ka­tio­nen auf­tre­ten, ist es zu spät für diese The­ra­pie“, betont Lamprecht.

Wäh­rend eine prä­ven­tive Gabe von Viro­sta­tika nicht sinn­voll ist, könne eine pro­phy­lak­ti­sche Anti­kör­per­the­ra­pie bei bestimm­ten Pati­en­ten­grup­pen denk­bar sein, erläu­tert Lam­precht. „Einer­seits wäre bei Hoch­­­ri­­siko-Pati­en­­ten eine Post-Expo­­si­­ti­on­s­­pro­­phy­­laxe mög­lich, ande­rer­seits könnte bei Men­schen unter immun­sup­pres­si­ver The­ra­pie, die aus einer Imp­fung keine per­fekte Immun­ant­wort erhal­ten kön­nen, eine pro­phy­lak­ti­sche The­ra­pie durch­aus mög­lich sein.“ Der­zeit seien Pro­dukte mit einer län­ge­ren Halb­werts­zeit in Ent­wick­lung, die einen län­ger andau­ern­den Schutz bie­ten könnten.

Für eine gene­relle Behand­lung von Nicht-Risi­­ko­­pa­­ti­en­­ten ist eine Anti­­kör­­per-The­ra­­pie aller­dings nicht sinn­voll, betont Olschew­ski. „Die genauen Kos­ten sind nicht bekannt, aber der Impf­stoff ist bil­li­ger. Eine mög­li­che Behand­lung mit Sotro­vimab im Fall einer Infek­tion ist keine gute Aus­rede, um sich nicht imp­fen zu lassen.“

© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 04 /​25.02.2022