Liquid Bio­psy und Epigenetik

27.09.2021 | Schwerpunkt Forschung

Die Ana­lyse von Tumor-DNA mit Hilfe von Liquid Bio­psy lässt epi­ge­ne­ti­sche Mus­ter erken­nen. Die Kom­bi­na­tion mit ziel­ge­rich­te­ter mole­ku­la­rer Bild­ge­bung ermög­licht ein holis­ti­sches Bild des Tumor­ge­sche­hens, die Ein­gren­zung der Tumor-Enti­tät sowie die ziel­ge­naue Fest­le­gung von Pro­gnose und Therapie.
Manuela‑C. War­scher

Epi­ge­ne­tik ist die Ver­bin­dung zwi­schen Genom­da­ten und Erkran­kung. Die epi­ge­ne­ti­sche Regu­la­tion beein­flusst die Ent­ste­hung von (Tumor-) Erkran­kun­gen. Bei vie­len Krank­hei­ten sind diese epi­ge­ne­ti­schen Mecha­nis­men aller­dings gestört, sodass Gene zur fal­schen Zeit in den fal­schen Zel­len aktiv oder inak­tiv sind. So konn­ten For­scher des Wie­ner CeMM (Cen­ter for Mole­cu­lar Medi­cine) kürz­lich das Pro­tein BRD4 als ent­schei­den­den Mar­ker von Tumor-Erkran­kun­gen iden­ti­fi­zie­ren: Es gelang ihnen mit Hilfe der Liquid Bio­psy auf­zu­zei­gen, wie die epi­ge­ne­ti­schen Signa­tu­ren von Kno­chen­tu­mo­ren wie etwa jene des Ewing-Sar­koms bei Kin­dern für die per­so­na­li­sierte Dia­gnose und The­ra­pie genützt wer­den kön­nen. „Epi­ge­ne­ti­sche Ana­ly­sen zei­gen das Pro­fil jeder ein­zel­nen Zelle und erlau­ben bei­spiels­weise eine Pro­gnose über die Wir­kung einer Arz­nei­mit­tel­the­ra­pie“, sagt Univ. Prof. Mar­kus Mit­ter­hau­ser vom Insti­tut für Nukle­ar­me­di­zin des Lud­wig-Boltz­mann-Insti­tuts App­lied Dia­gnostics an der Medi­zi­ni­schen Uni­ver­si­tät Wien. Aller­dings ber­gen ziel­ge­rich­tete The­ra­pien das Risiko von Resis­ten­zen. Umso wich­ti­ger ist es, prä­dik­tive und the­ra­peu­ti­sche Bio­mar­ker zu über­wa­chen. In den ver­gan­ge­nen zehn Jah­ren haben sich zir­ku­lie­rende Tumor­zel­len (CTC) und Tumor-DNA (ctDNA) als neue Bio­mar­ker der trans­la­tio­na­len For­schung durchgesetzt.

Snapshot des Tumors

Dabei birgt vor allem die Tumor-DNA das Poten­tial für die künf­tige Anwen­dung von Liquid Bio­psy im kli­ni­schen All­tag; nicht zuletzt des­we­gen, weil die klas­si­sche Gewe­be­bi­op­sie als Grund­lage der patho­lo­gi­schen Rou­ti­ne­dia­gnos­tik „an ihre Gren­zen“ stoße, wie Mit­ter­hau­ser aus­führt. Die klas­si­sche Befun­dung lie­fere ledig­lich einen Snapshot des Tumors, der sich im Laufe der Zeit oder durch The­ra­pie unzäh­lige Male ver­än­dere. „Daher genügt eine ein­zige Biop­sie nicht, um ein umfas­sen­des Bild der Krank­heit zu erhal­ten.“ Die­ses umfas­sende Bild könnte die wie­der­holte Flüs­sig­bi­op­sie aus Spei­chel, Blut oder Urin lie­fern. „Doch his­to­mor­pho­lo­gi­sche Unter­su­chun­gen blei­ben State of the Art. Mole­ku­lare Tumor­dia­gnos­tik­me­tho­den wer­den diese ergän­zen, aber nicht erset­zen“, erklärt Univ. Prof. Gerda Egger vom Insti­tut für Patho­lo­gie der Medi­zi­ni­schen Uni­ver­si­tät Wien.

Hete­ro­ge­ni­tät des Tumors

Von gesun­den wie auch ent­ar­te­ten Zel­len gelan­gen durch Nekrose- und Apo­ptose-Pro­zesse Gen­frag­mente in die Blut­bahn. Eine Ana­lyse die­ser Tumor-DNA durch Liquid Bio­psy ermög­licht es, die Tumor-Enti­tät ein­zu­gren­zen sowie Pro­gnose und The­ra­pie ziel­ge­nauer fest­zu­le­gen. Auf diese Weise könne einer­seits ein Gesamt­über­blick über das Tumor­wachs­tum erlangt wer­den; ande­rer­seits ermög­li­che diese mini­mal-inva­sive Methode eine eng­ma­schige Beob­ach­tung des Tumors, sagt Egger. „Auf Basis der abge­stor­be­nen Tumor-Zel­len lässt sich die Hete­ro­ge­ni­tät des Tumors leich­ter cha­rak­te­ri­sie­ren. Außer­dem kann mit der frei zir­ku­lie­ren­den Tumor-DNA die Tumor­last quan­ti­ta­tiv bestimmt werden.“

Die Mög­lich­keit, Liquid Bio­psy auch in der Früh­erken­nung anzu­wen­den, birgt aller­dings noch Pro­bleme, da sowohl die Menge der frei­zir­ku­lie­ren­den Tumor-DNA als auch jene in Tumor-Früh­sta­dien im Blut zu gering und nicht nach­weis­bar ist. „Ein ver­läss­li­cher Nach­weis ist oft erst bei fort­ge­schrit­te­nen oder meta­stasier­ten Tumo­ren mög­lich“, so Egger. Des­halb­müsse Liquid Bio­psy immer in Ver­bin­dung mit ande­ren dia­gnos­ti­schen Ver­fah­ren wie der mole­ku­la­ren Bild­ge­bung statt­fin­den. „In naher Zukunft ist nicht abseh­bar, dass sie als ein­zige Dia­gnose ein­ge­setzt wird.“

Holis­ti­sches Bild vom Tumorgeschehen

Wäh­rend es die Liquid Biop­sie ermög­licht, epi­ge­ne­ti­sche Mus­ter zu erken­nen, zeigt die Posi­tro­nen-Emis­si­ons-Tomo­gra­phie (PET) die Eigen­schaf­ten im Inne­ren des Tumors (siehe Kas­ten). „Die Ergeb­nisse der Liquid Bio­psy müs­sen durch eine ziel­ge­rich­tete Bild­ge­bung spe­zi­fi­ziert wer­den. Das Bild vom Tumor­ge­sche­hen wird damit holis­ti­scher“, bekräf­tigt Mit­ter­hau­ser. Der Ein­satz diver­ser bild­ge­ben­der Ver­fah­ren in der Dia­gnos­tik und in der The­ra­pie-Kon­trolle ist heute zen­tral. „Mit der PET-CT lässt sich sowohl das Anspre­chen auf die Che­mo­the­ra­pie aus­ma­chen als auch im wei­te­ren The­ra­pie­ver­lauf erken­nen, ob Rezi­dive auf­tre­ten“, so der Experte. Ein exak­te­rer Ein­blick in die Tumor­bio­lo­gie jedes ein­zel­nen Pati­en­ten ist bei­spiels­weise mit der FDG-PET (F‑18 Flu­or­des­oxyglu­kose-PET) mög­lich. Dar­über hin­aus wur­den bis­lang spe­zi­fi­sche Tracer zum Nach­weis der Apo­ptose, der Gefäß­neu­bil­dung, des Ami­no­säu­re­be­darfs oder der Hypo­xie ent­wi­ckelt. Den­noch: Trotz aller Fort­schritte sto­ßen die bild­ge­ben­den Metho­den an ihre Gren­zen, wenn es bei­spiels­weise um Kin­der und Jugend­li­che geht, bei denen eine „wie­der­holte Gabe von Radio­dia­gnos­tika“ nicht rat­sam ist. Wich­tig sei aller­dings, so Mit­ter­hau­ser, der öster­reich­weit flä­chen-deckende Ein­satz der mole­ku­la­ren Bild­ge­bung. „Die Dia­gnose kann nicht davon abhän­gig sein, wo ich lebe: in Wien oder in einem Bun­des­land.“ Deut­lich über eine Mil­lion Euro kos­tet die Infra­struk­tur eines PET-CTs. „Hier muss gefragt wer­den: Was kos­tet ein Toter und eine nicht-funk­tio­nie­rende Therapie?“

Pati­ent endet nicht beim Biomarker

Per­so­na­li­sierte Medi­zin höre in Öster­reich näm­lich häu­fig auf, sobald eine The­ra­pie fest­ge­legt ist. „Aber das geht nicht weit genug. Denn ein Pati­ent endet nicht beim Bio­mar­ker“, gibt Mit­ter­hau­ser zu beden­ken. So ver­lasse bei­spiels­weise ein 54-Jäh­ri­ger mit einem Pro­statakar­zi­nom zwar nach einer erfolg­rei­chen Ope­ra­tion das Kran­ken­haus – aller­dings impo­tent und inkon­ti­nent. Pati­en­ten­be­treu­ung rei­che jedoch weit über medi­zi­ni­sche The­men hin­aus. „Die per­so­na­li­sierte Medi­zin, wie wir sie weit­läu­fig ver­ste­hen, bedeu­tet High­tech Bio­mar­ker Medi­cine, die die Per­son als Per­son ver­nach­läs­sigt“, bedau­ert Mit­ter­hau­ser. In diese Kerbe schlägt auch Univ. Prof. Bar­bara Prain­sack vom Insti­tut für Poli­tik­wis­sen­schaf­ten der Uni­ver­si­tät Wien: „Wir soll­ten nicht nur auf die Seg­nun­gen der Genom-Ana­lyse und Big Data ver­trauen, son­dern die per­sön­li­chen und sozia­len Aspekte der Gesund­heit sys­te­ma­ti­scher betrach­ten.“ Der Kon­takt zwi­schen Arzt und Pati­ent müsse inner­halb der per­so­na­li­sier­ten Medi­zin wich­ti­ger wer­den, beto­nen die bei­den Exper­ten uni­sono. „Eine Umfrage unter Pati­en­ten, die an einem Pro­stata-Kar­zi­nom lei­den, hat gezeigt, dass nie­mand für den Pati­en­ten Zeit hat“, unter­streicht Mit­ter­hau­ser die Bemü­hun­gen der Initia­tive PATIO (Pati­ent Invol­ve­ment in Onco­logy, Anm.: Das Pro­jekt möchte Pro­sta­ta­krebs­be­trof­fene in die For­schung ein­bin­den, um den All­tag mit dem Krebs zu erleich­tern), deren Ziel es sei, „hin­zu­schauen“. Der All­ge­mein­me­di­zi­ner sei hier „zen­trale und zugleich wich­tigste Anlauf­stelle“, wie Mit­ter­hau­ser betont. „Er ist der Künst­ler mit direk­tem Kon­takt zum Patienten“.


Prä­dik­tive und pro­gnos­ti­sche Biomarker

Am Lud­wig Boltz­mann Insti­tute App­lied Dia­gnostics in Wien arbei­ten For­scher um Gerda Egger und Mar­kus Mit­ter­hau­ser an prä­dik­ti­ven und pro­gnos­ti­schen Bio­mar­kern beim fort­ge­schrit­te­nen Pro­statakar­zi­nom und Kolo­rek­tal-Kar­zi­nom, mit deren Hilfe das Anspre­chen der The­ra­pie über­wacht wer­den soll. In einem ers­ten Schritt haben die Wis­sen­schaf­ter mole­ku­lare Ziele wie Muta­tio­nen oder Gen-Expres­sion defi­niert, die für eine mole­ku­lare PET/­SPECT-Bild­ge­bung und für Flüs­sig­bi­op­sien geeig­net sind. Dar­über hin­aus ent­wi­ckeln und cha­rak­te­ri­sie­ren sie prä­kli­ni­sche Modelle des Hor­mon-refrak­tä­ren Pro­stata-Kar­zi­noms und meta­stasie­ren­den Kolo­rek­tal-Kar­zi­noms basie­rend auf Orga­no­iden und PDX (Pati­ent-Deri­ved Xenograft)-Mausmodellen. An die­sen Model­len wer­den prä­kli­ni­sche Eva­lu­ie­run­gen von eta­blier­ten Mar­kern durch­ge­führt, Tumor-bio­lo­gi­sche Fra­gen erforscht und Arz­nei­mit­tel­tests rea­li­siert, um neu­ar­tige The­ra­pie­ziele und prä­dik­tive Mar­ker zu identifizieren.


© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 18 /25.09.2021