Arz­nei­mit­tel: ziel­ge­rich­tet und individualisiert

27.09.2021 | Schwerpunkt Forschung

Bis­lang konn­ten die cha­rak­te­ris­ti­schen Muta­tio­nen der 50 häu­figs­ten Kar­zi­nome doku­men­tiert wer­den. Diese Genom-Daten sind der Schlüs­sel der Prä­zi­si­ons­on­ko­lo­gie – ermög­li­chen sie doch durch den Ver­gleich mit indi­vi­du­el­len Ana­ly­sen der Tumor-DNA den indi­vi­dua­li­sier­ten Ein­satz von Arzneimitteln.
Manuela‑C. War­scher

Tam­oxi­fen gilt als die Sub­stanz, mit der die erste ziel­ge­rich­tete Krebs­the­ra­pie durch­ge­führt wer­den konnte. Der selek­tive Östro­gen­re­zep­tor­mo­du­la­tor wurde in den 1970er Jah­ren zuge­las­sen. Eben­falls in den 1970er Jah­ren wurde die Tumor-hem­mende Wir­kung von Metall-hal­ti­gen Wirk­stof­fen ent­deckt; aller­dings sind bis heute nur wenige zuge­las­sen, dar­un­ter Cis­pla­tin und Arsen­tri­oxid. Aktu­elle For­schungs­an­sätze kon­zen­trie­ren sich unter ande­rem auf alter­na­tive Wege im Wirk­stoff­de­sign die­ser Kan­di­da­ten. So unter­su­chen Wie­ner For­scher um Univ. Prof. Samuel Meier-Men­ches vom Insti­tut für Che­mie der Uni­ver­si­tät Wien der­zeit, wie Arsen­tri­oxid in einer Kom­bi­na­ti­ons­the­ra­pie bei aku­ter Pro­mye­lo­zy­ten­leuk­ämie Tumor­zel­len umpo­len könnte, so dass die ent­ar­te­ten Zel­len im Zuge der Behand­lung ihre ursprüng­li­che Funk­tion wie­der­erlan­gen und sich nor­mal in Neu­tro­phile ent­wi­ckeln kön­nen. Einen Durch­bruch ver­zeich­ne­ten die For­scher auch beim ruthe­ni­um­hal­ti­gen Wirk­stoff­kan­di­da­ten BOLD-100: Sie konn­ten auf­zei­gen, dass er über Albu­min ziel­ge­rich­tet in die Tumor­zelle gelangt und dort selek­tiv akti­viert, was den Tod der Krebs­zelle zur Folge hat. Vor allem bei neu­ro­en­do­kri­nen Tumo­ren konnte damit Erfolge erzielt wer­den. „Heute gibt es eine stei­gende Zahl an Erkran­kun­gen, bei denen es uns gelingt, am Punkt des Tumor­wachs­tums mole­ku­lar ein­zu­grei­fen“, sagt Univ. Prof. Chris­toph Zielin­ski, Prä­si­dent der Cen­tral Euro­pean Coope­ra­tive Onco­logy Group.


Tumor-The­ra­peu­tika in Entwicklung

Fol­gende Tumor-The­ra­peu­tika sind aktu­ell in der Pipe­line der medi­zi­ni­schen Forschung: 

a) Check­point-Inhi­bi­to­ren

Check­point-Inhi­bi­to­ren akti­vie­ren die Immun­ab­wehr gegen Tumore durch eine Blo­ckade von spe­zi­fi­schen Zell­ober­flä­chen­pro­te­inen (Check­points). Bis­lang sind Inhi­bi­to­ren gegen die Check­points CTLA‑4 und PD1/PD-L1 als mono­k­lo­nale Anti­kör­per zuge­las­sen. Aktu­ell wer­den zusätz­lich kli­ni­sche Stu­dien zum Nie­ren­zell­kar­zi­nom, rezi­vie­ren­den Ova­ri­al­kar­zi­nom und Mela­nom durch­ge­führt. Ins­ge­samt waren 2020 exakt 164 kli­ni­sche Stu­dien im Lau­fen; die Mehr­zahl davon in Europa (14) und den USA (30). Bei den Kom­bi­na­ti­ons­the­ra­pien – also pla­tin­ba­sierte Che­mo­the­ra­pie in Kom­bi­na­tion mit einer Immun­the­ra­pie mit einem Anti-PD1-Check­point­blo­cker – konn­ten in den letz­ten Jah­ren Fort­schritte bei nicht-klein­zelli­gem Lun­gen­kar­zi­nom gemacht werden.

b) Gen-The­ra­pie

Sie kommt vor allem bei Hämo­phi­lie A und ande­ren sel­te­nen Krank­hei­ten zum Ein­satz. 2020 gab es ins­ge­samt 179 aktive kli­ni­sche Gen-Stu­dien. Für Hämo­phi­lie A sind der­zeit drei Pro­dukte in der Spät­phase der Ent­wick­lung; außer­dem wer­den Beta-Tha­las­sä­mie, Sichel­zel­lan­ämie, Mus­kel­dys­tro­phie & andere Dys­tro­phien sowie oph­thal­mo­lo­gi­sche Erkran­kun­gen kli­nisch erforscht. Die meis­ten Stu­dien lau­fen in Europa (28) und den USA (68).

c) Zell-The­ra­pien

Die CAR‑T (Chi­me­ric Anti­gen Receptor‑T)-Zelltherapie ist kein klas­si­sches Arz­nei­mit­tel, denn der Bestand­teil der The­ra­pie ist das Blut des Pati­en­ten, das gen­tech­nisch auf­be­rei­tet und infun­diert wird. Auf diese Weise kann das Blut Tumor­zel­len bekämp­fen, die die Immun­ab­wehr bis­lang nicht erkannt hat.

Welt­weit wer­den knapp 1.100 kli­ni­sche Stu­dien zu Advan­ced The­ra­pies durch­ge­führt, davon betref­fen 204 Zell-The­ra­pien (Stand: Ende 2020). Mehr als die Hälfte der Advan­ced The­ra­pies betrifft die Onko­lo­gie (62 Pro­zent). Im Jahr 2020 wur­den 238 kli­ni­sche Stu­dien zu CAR-T-Zel­len durch­ge­führt; davon vier in Phase III. Die For­schung zum Ein­satz von CAR-T-Zel­len für solide Tumore (Pan­kreas) wurde inten­si­viert. Vier neue Stu­dien befas­sen sich mit der Anwen­dung von CRISPR zur Edi­tie­rung des gene­ti­schen Mate­ri­als von T‑Zellen. CRISPR ist eine neue, mole­ku­lar­bio­lo­gi­sche Methode, um DNA gezielt zu schnei­den und zu ver­än­dern, sodass ein­zelne DNA-Bau­steine ein­ge­fügt, ent­fernt oder modi­fi­ziert wer­den können.


Die Arbeit von Meier-Men­ches beruht auf Mul­tio­mik, einer kom­bi­nier­ten Daten­ana­lyse des Pro­tein- und Genex­pres­si­ons­haus­hal­tes. Genom-Daten sind der Schlüs­sel der Prä­zi­si­ons­on­ko­lo­gie. Sie ermög­li­chen durch den Ver­gleich mit indi­vi­du­el­len Ana­ly­sen der Tumor-DNA den indi­vi­dua­li­sier­ten Ein­satz von Arz­nei­mit­teln. Welt­weit doku­men­tie­ren seit mehr als zwölf Jah­ren For­scher von inter­na­tio­na­len For­schungs­ver­bün­den des Inter­na­tio­na­len Krebs­ge­nom-Kon­sor­ti­ums und vom „The Can­cer Genome Atlas“ die cha­rak­te­ris­ti­schen Muta­tio­nen der 50 häu­figs­ten Krebs­ar­ten. Damit sol­len DNA-Ver­än­de­run­gen der ein­zel­nen Krebs­ar­ten iden­ti­fi­ziert wer­den. Bis­lang konn­ten mehr als 22.000 Genome ent­schlüs­selt werden.

Bio­me­di­zi­ni­sche For­schung fin­det in einem kom­ple­xen Umfeld statt: Ein Erwach­se­ner besteht aus rund zehn Bil­lio­nen Zel­len, eine Zelle aus ähn­lich vie­len Ato­men. Außer­dem gibt es unge­fähr 500 his­to­lo­gisch ein­deu­tige Zell­ty­pen, die ver­schie­dene Funk­tio­nen aus­üben und sich gegen­sei­tig beein­flus­sen. Ziel bio­me­di­zi­ni­scher For­schung sei es daher, „spe­zi­fi­sche Pati­en­ten zu iden­ti­fi­zie­ren, die von der The­ra­pie mit mög­lichst wenig Neben­wir­kun­gen pro­fi­tie­ren“, erklärt Assoz. Prof. Armin Ger­ger von der Kli­ni­schen Abtei­lung für Onko­lo­gie der Medi­zi­ni­schen Uni­ver­si­tät Graz. Eine bes­sere Arz­nei­mit­tel­ver­träg­lich­keit könne anhand von phar­ma­ko­ki­ne­ti­schen Ana­ly­sen über Blut­mar­ker erreicht wer­den, sagt Ger­ger. Die Ent­wick­lung von ziel­ge­rich­te­ten Arz­nei­mit­teln erfor­dere aller­dings das Wis­sen dar­über, „wel­che mole­ku­la­ren Ände­run­gen wel­che Tumore zur Fort­pflan­zung trei­ben“, ergänzt Zielin­ski. Allein in den letz­ten sechs Jah­ren wur­den mehr als 60 Arz­nei­mit­tel zuge­las­sen, die „gezielt auf mole­ku­lare Ver­än­de­rung wir­ken.“ Die Wir­kung der unter­schied­li­chen Wirk­stoff­kan­di­da­ten auf Pro­te­ine in der Zelle kann mit einer kürz­lich ent­wi­ckel­ten hoch­ska­lier­ba­ren Methode der CeMM-For­scher um Ste­fan Kubicek eru­iert wer­den. Da die Methode die par­al­lele Unter­su­chung von Hun­der­ten von Pro­te­inen erlaubt, könnte die Arz­nei­mit­tel­wirk­stoff­ent­wick­lung künf­tig dras­tisch beschleu­nigt wer­den. All die­sen Pro­jek­ten ist gemein, dass das ‚one drug fits all‘ zuneh­mend der Ver­gan­gen­heit ange­hört, bestä­tigt Gerger.

Mar­ker für per­so­na­li­sierte Therapie

Inter­es­sante Mar­ker für die Ent­wick­lung von per­so­na­li­sier­ten The­ra­pien schei­nen – laut den Inns­bru­cker For­schern – G3BP-Pro­te­ine zu sein. Diese Pro­te­ine hem­men das Signal­pro­tein MTOR (Mecha­nistic Tar­get of Rapa­my­cin). Feh­ler in der Akti­vie­rung von MTOR kön­nen zu Kar­zi­no­men, ent­zünd­li­chen Erkran­kun­gen oder Fehl­ent­wick­lun­gen des Ner­ven­sys­tems wie Epi­lep­sie füh­ren. „MTOR ist wie eine Com­pu­ter­pla­tine in der Zelle, die alles misst, was mit Nah­rungs­auf­nahme und meta­bo­li­schem Grund­ver­hal­ten von Zel­len zu tun hat“, prä­zi­siert Univ. Prof. Lukas A. Huber vom Insti­tut für Zell­bio­lo­gie der Medi­zi­ni­schen Uni­ver­si­tät Inns­bruck. Daher wird auch der endo­so­male Pro­te­in­kom­plex LAMTOR näher unter­sucht, der eine Viel­zahl essen­ti­el­ler Vor­gänge in der Zelle steu­ert und in die Ent­ste­hung von Stoff­wech­sel­er­kran­kun­gen und Krebs invol­viert ist. „LAMTOR1 ist die Klam­mer, die den Pro­te­in­kom­plex an das Lys­o­som, die mobile Müll­ent­sor­gungs- und Signal­steue­rungs­platt­form der Zelle, hef­tet“, so Huber. Und wei­ter: „Das Wis­sen um die kri­ti­schen Ami­no­säu­ren-Posi­tio­nen gibt uns gleich­sam eine Vor­schau auf poten­ti­elle neue Arz­nei­mit­tel, die den Kom­plex in Erkran­kun­gen wie Krebs oder Stoff­wech­sel­stö­run­gen abschal­ten könn­ten, bei denen der mTORC-Signal­weg über­ak­tiv ist.“

Neue Bedeu­tung für Präzisionsmedizin

Das jewei­lige Organ in Zusam­men­hang mit der Onko­lo­gie zu sehen, ist aktu­ell jener Trend, der in der kar­dio­vasku­lä­ren For­schung einen Schwer­punkt vor­gibt. So sind die Beob­ach­tun­gen der Ver­än­de­rung der Herz­funk­tion bei Mäu­sen mit einem sub­ku­tan wach­sen­den Tumor, die seit Jän­ner 2021 am Zen­trum für Bio­me­di­zin der Medi­zi­ni­schen Uni­ver­si­tät Wien statt­fin­den, auch „brand­ak­tu­ell“, wie Univ. Prof. Bruno Podes­ser, Lei­ter des Zen­trums, unter­streicht. „Die Frage ist, wie sich die Herz­funk­tion im Laufe der Wei­ter­ent­wick­lung des Tumors ver­hält. Erste Ergeb­nisse, die in enger Abstim­mung mit dem Team um Univ. Prof. Erwin Wag­ner durch­ge­führt wer­den, wei­sen tat­säch­lich dar­auf hin, dass das Tumor­wachs­tum eine direkte Wir­kung auf die Aus­wurfs­leis­tung des Her­zens zeigt“. Podes­ser wei­ter: „Hier bekommt Prä­zi­si­ons­me­di­zin eine neue Bedeu­tungs­ebene, denn ich muss der Frage nach­ge­hen, ob ich für jeden Tumor ähn­li­che nega­tive Aus­wir­kun­gen erwar­ten darf, ob ich die Behand­lung über­den­ken oder völ­lig neu auf­stel­len muss.“


Über­blick: Trans­la­tio­nale Forschung

In der Onko­lo­gie bil­det Trans­la­tio­nale For­schung die Schnitt­stelle zwi­schen kli­ni­scher und expe­ri­men­tel­ler Wis­sen­schaft, sie ver­bin­det also Grund­la­gen­for­schung mit der prak­ti­schen kli­ni­schen Anwen­dung erziel­ter For­schungs­er­geb­nisse. Fol­gende Metho­den und Aspekte wer­den im Rah­men der Trans­la­tio­na­len For­schung in der Prä­zi­si­ons­me­di­zin ange­wen­det und berücksichtigt:

  • Mole­ku­lare und zel­lu­läre Grund­la­gen der Prä­zi­si­ons­me­di­zin (omics, bio­mar­ker, ima­ging, ex vivo patho­logy, pre­cli­ni­cal phenotyping)
  • Medi­zin­tech­ni­sche Ansätze (sen­sor tech­no­logy, the­rapy moni­to­ring und sup­port solu­ti­ons, PoC)
  • Sys­temm­edi­zin (inte­gra­tive ana­ly­sis algo­rithms, holistic approach, predictive/​prognostic mode­ling, pati­ent stra­ti­fi­ca­tion, dise­ase pathome­cha­nism, sys­tems biology)
  • Regu­la­to­ri­sche Anfor­de­run­gen (cli­ni­cal tri­als, etc.)

Repur­po­sing

Das Repur­po­sing von Arz­nei­mit­teln sei „Teil des For­men­krei­ses der per­so­na­li­sier­ten Medi­zin“, betont Univ. Prof. Lukas A. Huber vom Insti­tut für Zell­bio­lo­gie der Medi­zi­ni­schen Uni­ver­si­tät Inns­bruck. Unter Repur­po­sing von bekann­ten Sub­stan­zen oder The­ra­pien ver­steht man, bereits für andere Indi­ka­tio­nen zuge­las­sene Arz­nei­mit­tel hin­sicht­lich ihrer Wirk­sam­keit bei ande­ren Krank­hei­ten zu unter­su­chen. Häu­fig wird dabei der Fokus zusätz­lich auf zel­lu­läre Pro­te­ine des Men­schen, die bei­spiels­weise ein Virus für seine Ver­meh­rung im Kör­per benö­tigt, gelegt. An der Medi­zi­ni­schen Uni­ver­si­tät Inns­bruck arbei­ten For­scher um Huber daran, mit­tels Orga­no­iden sel­tene ange­bo­rene Gen-Erkran­kun­gen bei Kin­dern zu erfor­schen. Dafür wer­den bei­spiels­weise aus Gewe­be­pro­ben der Betrof­fe­nen drei­di­men­sio­nale Mini­därme im Reagenz­glas kul­ti­viert, um die Micro­vil­lus Inclu­sion Dise­ase (MVID) zu ergrün­den. Es gelang, das Pro­tein Syn­ta­xin 3 als mög­li­che Ursa­che für MVID zu iden­ti­fi­zie­ren „Im Grunde geht es immer um Erkennt­nis­ge­winn, um dar­aus ein the­ra­peu­ti­sches Regime ablei­ten zu kön­nen, an die man bis­lang nicht gedacht hat, weil das Wis­sen fehlte“, führt Huber aus.

Groß­tier­for­schung mit neuer Herzlähmungs-Lösung

Auch auf euro­päi­scher Ebene konn­ten die Exper­ten des Wie­ner Zen­trums für Bio­me­di­zin aus­hel­fen: Da es in Europa kaum Zen­tren für hoch­qua­li­ta­tive Groß­tier­for­schung gibt, unter­stützte das Zen­trum Ver­su­che für eine Herz­läh­mungs-Lösung, die benö­tigt wird, um das Herz wäh­rend eines ope­ra­ti­ven Ein­griffs ruhig zu stel­len. Die­ser Ansatz, der ursprüng­lich von einem Wis­sen­schaf­ter-Team um David Cham­bers vom King‘s Col­lege Lon­don stammt, wurde in Wien im Klein- und Groß­tier­mo­dell getes­tet. „Die Ergeb­nisse waren der­ma­ßen viel­ver­spre­chend, dass wir nun jeweils eine First-in-Man-Stu­die in Eng­land und Öster­reich machen. Dabei wer­den wir diese Lösung wäh­rend einer Herz-Ope­ra­tion ein­set­zen“, schil­dert Univ. Prof. Bruno Podes­ser vom Zen­trum für Bio­me­di­zin der Medi­zi­ni­schen Uni­ver­si­tät Wien. Ent­spre­chende Stu­dien an zehn Pati­en­ten sind im drit­ten und vier­ten Quar­tal 2021 geplant.

Wien: Groß­tier­mo­dell entwickelt

Wis­sen­schaf­ter um Univ. Prof. Bruno Podes­ser vom Zen­trum für Bio­me­di­zin der Medi­zi­ni­schen Uni­ver­si­tät Wien haben erst­mals die vom Aus­lands- Öster­rei­cher Univ. Prof. Peter Zilla vom Groote Schuur Hos­pi­tal in Kap­stadt ent­wi­ckelte Kunst­stoff-Herz­klappe außer­halb von Süd­afrika getes­tet. Das Beson­dere daran: Diese Groß­tier­ver­su­che an 60 Kilo­gramm schwe­ren Schwei­nen vor CE (Con­for­mité Europeénne)-Kennzeichnung fan­den wäh­rend des Corona-Lock­downs via Video­kon­fe­renz­schal­tung vom öster­rei­chi­schen Ope­ra­ti­ons­saal zum süd­afri­ka­ni­schen For­schungs­la­bor statt. „Für unsere süd­afri­ka­ni­schen Part­ner war es wich­tig, einer­seits die tech­ni­sche Hand­ha­bung in frem­den Hän­den zu prü­fen und ande­rer­seits die Sta­bi­li­tät der neuen Klappe zu unter­su­chen“, erklärt Podes­ser. Das Modell funk­tio­niere sowohl im Kurz­zeit­ver­lauf (ein Monat) als auch im Lang­zeit­ver­lauf (sechs Monate). „Die Klappe kann über die Herz­spitze und in Zukunft auch über die Leiste ein­ge­führt wer­den. Diese Ver­su­che waren Vor­aus­set­zung für die CE-Kenn­zeich­nung einer­seits und für die First-in-Men-Stu­dien ande­rer­seits, die als nächs­ter Schritt in Süd­afrika statt­fin­den wer­den“, führt der Experte wei­ter aus.


© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 18 /25.09.2021