Zys­ti­sche Fibrose: Modu­la­to­ren bes­sern Therapie

25.09.2020 | Medi­zin


Mehr als 2.000 Muta­tio­nen, die die Funk­tion der CFTR-Modu­la­­to­­ren und damit den Chlo­­ri­d­i­o­­nen-Tran­s­­port bei Muko­vis­zi­dose stö­ren, sind heute bekannt. Der hete­ro­gene Ver­lauf der Erkran­kung erfor­dert eine dis­zi­pli­nierte, zeit­in­ten­sive The­ra­pie. Neue, am Basis­de­fekt anset­zende Medi­ka­mente sol­len die Krank­heits­last nun nach­hal­tig redu­zie­ren.
Laura Scher­ber

Die auto­­so­­mal-rezes­­siv ver­erbte Erkran­kung zys­ti­sche Fibrose gilt als die häu­figste rele­vante Erb­krank­heit der Kau­ka­sier – auch wenn sie im Grunde genom­men sel­ten vor­kommt. In Öster­reich wer­den pro Jahr etwa 25 Kin­der damit gebo­ren und gut jeder 30. ist Muta­ti­ons­trä­ger; die Inzi­denz liegt bei etwa 1:3.500. Mitt­ler­weile sind mehr als 2.000 Muta­tio­nen bekannt, die die Funk­tion des Cystic Fibro­sis Trans­mem­brane Con­duc­tance Regu­la­tor (CFTR) und damit den Chlo­­ri­d­i­o­­nen-Tran­s­­port stö­ren kön­nen. Die dar­aus resul­tie­ren­den zähen Sekrete füh­ren zu mecha­ni­schen und infek­tio­lo­gi­schen Kom­pli­ka­tio­nen und schließ­lich zur Zer­stö­rung des Gewe­bes (vor allem in Lunge und Pan­kreas). „Es gibt nicht die eine zys­ti­sche Fibrose, son­dern ein wei­tes Spek­trum von Erkran­kun­gen und Schwe­re­gra­den mit man­nig­fal­ti­gen Kom­pli­ka­tio­nen, aber auch The­ra­pie­mög­lich­kei­ten“, erklärt Univ. Prof. Ernst Eber von der Uni­ver­si­täts­kli­nik für Kin­­der- und Jugend­heil­kunde in Graz. Hinzu kom­men umwelt­be­zo­gene Fak­to­ren wie Infek­tio­nen, Rauch­ver­hal­ten oder dem Aus­ge­setzt­sein von Pas­siv­rauch oder ande­ren Pathogenen. 

Betrof­fen ist vor allem der Respi­ra­ti­ons­trakt. Da es sich aber um eine Mul­ti­or­gan­er­kran­kung han­delt, kann eine Reihe von ande­ren Orga­nen beein­träch­tigt sein, vor allem der Gastro­in­tes­ti­nal­trakt, aber auch der Repro­duk­ti­ons­trakt. Ein Groß­teil der Betrof­fe­nen ist infer­til. „Wie schwer ein Pati­ent betrof­fen ist, lässt sich immer nur für den indi­vi­du­el­len Fall für den aktu­el­len Zeit­raum fest­stel­len“, weiß Eber. Obwohl es je nach Muta­tion bestimmte Indi­zien gäbe, seien Ver­laufs­pro­gno­sen nur ein­ge­schränkt abzu­schät­zen. Die Lebens­er­war­tung ist deut­lich ange­stie­gen und nimmt abhän­gig vom medi­zi­ni­schen Sys­tem wie in Öster­reich auch wei­ter zu. „Die der­zeit pro­gnos­ti­zierte Lebens­er­war­tung beträgt unge­fähr 55 Jahre“, berich­tet Priv. Doz. Angela Zach­a­ra­sie­wicz von der Abtei­lung für Kin­­der- und Jugend­heil­kunde der Kli­nik Otta­kring in Wien. Vor zehn Jah­ren waren es noch 40 Jahre gewe­sen. Trotz des Neu­ge­bo­re­nen­scree­nings kann es sel­ten den­noch vor­kom­men, dass die zys­ti­sche Fibrose nicht wenige Wochen nach der Geburt dia­gnos­ti­ziert wird. Daher ist es laut der Exper­tin wich­tig, ent­spre­chende Warn­hin­weise rich­tig zu deu­ten. Dazu gehö­ren Gedeih­stö­run­gen, chro­ni­sche Infek­tio­nen der Lunge oder der obe­ren Atem­wege, chro­ni­sche gastro­in­tes­ti­nale Pro­bleme, Fett­stühle, Vit­a­min­­man­­gel-Erschei­­nun­­­gen, rezi­di­vie­rende Bauch­schmer­zen bei Säug­lin­gen oder ein Meko­ni­u­m­i­leus unmit­tel­bar nach der Geburt. Ein hoher Chlo­rid gehalt im Schweiß­test gibt Auf­schluss über das Vor­lie­gen einer zys­ti­schen Fibrose.

Zeit­in­ten­sive The­ra­pie erfor­dert Disziplin

Auf­grund ihres hete­ro­ge­nen Ver­laufs benö­ti­gen Pati­en­ten mit zys­ti­scher Fibrose eine inter­dis­zi­pli­näre The­ra­pie in einem dar­auf spe­zia­li­sier­ten Zen­trum. Da es noch keine kau­sale The­ra­pie gibt, die am Gen­de­fekt ansetzt, ist die Behand­lung vor­wie­gend sym­pto­ma­ti­scher Natur. Ernäh­rung, Anti­bio­tika und Atem­phy­sio­the­ra­pie sind Eber zufolge die drei Haupt­pfei­ler bei der The­ra­pie der zys­ti­schen Fibrose, die über Jahr­zehnte dazu bei­getra­gen haben, dass die Lebens­er­war­tung und auch die Lebens­qua­li­tät ver­bes­sert wer­den konn­ten. Rund 90 Pro­zent der Betrof­fe­nen wei­sen eine exo­krine Pan­kre­as­insuf­fi­zi­enz auf, sodass die Ver­dau­ung von Koh­len­hy­dra­ten und Fet­ten sowie in wei­te­rer Folge die Resorp­tion der fett­lös­li­chen Vit­amine stark beein­träch­tigt ist. Die hoch­ka­lo­ri­sche Ernäh­rung dient dem Aus­gleich die­ser Defi­zite. „Wich­tig sind die Pan­­kre­a­s­en­­zym-Ersat­z­­the­ra­­pie sowie Vit­a­min- und Spu­­ren­e­le­­ment-Sub­­s­ti­­tu­­tion, weil die Pati­en­ten einer­seits eine ver­rin­gerte Ver­dau­ungs­leis­tung und auf der ande­ren Seite wegen der chro­ni­schen Erkran­kung einen deut­lich gestei­ger­ten Kalo­rien­be­darf haben“, erklärt der Experte. Ohne diese adäqua­ten the­ra­peu­ti­schen Mög­lich­kei­ten sei die Man­gel­er­näh­rung bei Pati­en­ten mit zys­ti­scher Fibrose deut­lich sicht­bar gewe­sen. Da mit zuneh­men­dem Alter und fort­schrei­ten­der Erkran­kung ver­mehrt Kom­pli­ka­tio­nen hin­zu­kom­men, wer­den wei­tere the­ra­peu­ti­sche Schritte erfor­der­lich. Neben Fol­ge­er­schei­nun­gen wie Leber­zir­rhose oder Sple­no­me­ga­lie ent­wi­ckelt sich durch die zuneh­mende Ver­nar­bung des Pan­kreas häu­fig auch eine Stö­rung des endo­kri­nen Anteils und damit ein mit der zys­ti­schen Fibrose asso­zi­ier­ter Dia­be­tes mel­li­tus. Je älter die Betrof­fe­nen wer­den, umso wahr­schein­li­cher ist diese Ent­wick­lung und damit auch die Indi­ka­tion für eine Insulintherapie.

Anti­biose früh­zei­tig und hochdosiert

Im Rah­men der soge­nann­ten Bron­chi­al­toi­lette inha­lie­ren die Pati­en­ten übli­cher­weise drei­mal am Tag eine mit Medi­ka­men­ten zuge­setzte Flüs­sig­keit, die bron­chi­en­er­wei­ternd wirkt und das zähe Sekret flüs­si­ger macht. Bei Keim­be­sied­lung wird im Anschluss noch eine anti­bio­ti­sche Inha­la­tion durch­ge­führt. „Grund­sätz­lich muss früh­zei­tig und hoch­do­siert behan­delt wer­den, weil bei ora­ler Anti­biose die Resorp­tion bei der Erkran­kung im Darm ver­min­dert ist“, führt Zach­a­ra­sie­wicz aus. Die Atem­phy­sio­the­ra­pie dient unter ande­rem dazu, alters­ent­spre­chende Metho­den zu ver­mit­teln, den Schleim aus der Lunge abzu­hus­ten. Auch das muss mög­lichst oft am Tag pas­sie­ren, da ande­ren­falls der Schleim mit Bak­te­rien besie­delt wird, die eine Immun­re­ak­tion aus­lö­sen, durch die in wei­te­rer Folge das Lun­gen­ge­webe zer­stört wird. Bewe­gung und Sport sind ein wei­te­rer wich­ti­ger Bestand­teil bei der The­ra­pie, da die Rei­ni­gungs­funk­tion der Lun­gen­zi­lien geför­dert wird. „Der Bur­den of Dise­ase ist gewal­tig. Neben Inha­la­tion, Phy­sio­the­ra­pie und Sport wol­len und sol­len die Kin­der ja auch noch in die Schule gehen, Freunde tref­fen und so wei­ter“, fügt die Exper­tin hinzu. Je älter die Pati­en­ten wer­den, umso mul­ti­mor­bi­der wer­den sie.

Neben den sym­pto­ma­ti­schen The­ra­pie­mög­lich­kei­ten gibt es mitt­ler­weile eine Gruppe von Medi­ka­men­ten, die nahe am Basis­de­fekt anset­zen. „Das ist die der­zeit modernste The­ra­pie und hat bereits bei vie­len Grup­pen von Pati­en­ten deut­li­che Ver­bes­se­run­gen bezüg­lich Krank­heits­ver­lauf, Lebens­qua­li­tät und Pro­gnose gebracht“, berich­tet Eber. Dabei han­delt es sich um soge­nannte CFTR-Modu­la­­to­­ren, also um Mole­küle, die fähig sind, das CFTR in sei­ner Funk­tion so zu ver­än­dern, dass es eini­ger­ma­ßen adäquat funktioniert. 

CFTR-Kor­­re­k­­to­­ren kön­nen nur in Kom­bi­na­tion mit CFTR-Poten­­tia­­to­­ren ein­ge­setzt wer­den; letz­tere auch allein. Die Schwie­rig­keit dabei bestehe laut Eber darin, dass man nicht mit einem Medi­ka­ment jeden Pati­en­ten behan­deln könne, son­dern je nach Muta­tio­nen bezie­hungs­weise Muta­ti­ons­klas­sen spe­zi­fi­sche Mole­küle fin­den müsse. So kam mit Iva­caf­tor 2012 eine wirk­same Sub­stanz auf den Markt, mit der aber nur eine kleine Zahl von Pati­en­ten – in Öster­reich unge­fähr 1,2, Pro­zent – behan­delt wer­den kann. Bei der Haupt­mu­ta­tion (F508del), die bei rund 50 Pro­zent der Pati­en­ten auf bei­den Chro­mo­so­men vor­liegt, ist der Vor­gang etwas kom­pli­zier­ter: Hier muss das Pro­tein mit­hilfe von CFTR-Kor­­re­k­­to­­ren repa­riert wer­den, um die Mole­­kül-Fun­k­­tion anschlie­ßend mit einem CFTR-Poten­­tia­­tor zu ver­bes­sern. Ein ent­spre­chen­des Medi­ka­ment wurde kürz­lich in Öster­reich und Europa zuge­las­sen; in den USA ist es seit Okto­ber 2019 auf dem Markt. „Was sich in den letz­ten weni­gen Jah­ren in der The­ra­pie der zys­ti­schen Fibrose ver­än­dert hat, ist revo­lu­tio­när, wäh­rend in den zwei bis drei Jahr­zehn­ten zuvor ver­gleichs­weise kleine Schritte zu ste­ti­gen Ver­bes­se­run­gen für die Pati­en­ten geführt haben“, resü­miert Eber. Nun müsse sich zei­gen, wie sich diese The­ra­pien lang­fris­tig bewäh­ren. Da es sich um eine chro­nisch pro­gre­diente Erkran­kung handle, bestehe die berech­tigte Hoff­nung, künf­tig auch eine ent­spre­chende The­ra­pie für kleine Kin­der zur Ver­fü­gung zu haben und damit bereits in frü­here Krank­heits­sta­dien ein­grei­fen zu kön­nen.

Viel­zahl von Hygie­ne­maß­nah­men not­wen­dig

Pati­en­ten mit zys­ti­scher Fibrose müs­sen eine Viel­zahl von Hygie­ne­maß­nah­men in ihrem All­tag berück­sich­ti­gen, um sich ins­be­son­dere vor gefähr­li­chen Feucht­kei­men zu schüt­zen. Die Keime, die sich in den Lun­gen der Pati­en­ten befin­den, sind für Men­schen mit einer gesun­den Lunge kein Pro­blem; für Men­schen, die an zys­ti­scher Fibrose lei­den hin­ge­gen schon. „Des­we­gen ist es extrem wich­tig, dass ein Pati­ent mit zys­ti­scher Fibrose in einer Ordi­na­tion am bes­ten der erste Pati­ent des Tages ist und nicht mit ande­ren poten­ti­ell infek­tiö­sen Pati­en­ten in Kon­takt kommt und kei­nes­falls mit einem ande­ren Zys­­ti­­sche-Fibrose-Pati­en­­ten“, betont Zach­a­ra­sie­wicz. Ansons­ten bestünde die Gefahr eines Aus­tau­sches von Kei­men. Wich­tig ist auch, dass sich Pati­en­ten von Bewäs­se­rungs­an­la­gen fern­hal­ten, dass sie ihr Inha­la­ti­on­se­quip­ment nach jeder Anwen­dung vapo­ri­sie­ren und dass sie mor­gens nicht die ers­ten im Bad sind. „Im Siphon set­zen sich über Nacht Nass­keime fest, die vor Betre­ten des Bade­zim­mers weg­ge­spült wer­den soll­ten“, erklärt die Exper­tin. Ana­log dazu sollte auch der WC-Deckel her­un­ter­ge­klappt sein und vor dem Öff­nen die Spü­lung betä­tigt werden. 

© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 18 /​25.09.2020