Die Sepsis stellt mit 28 Prozent eine der Haupttodesursachen auf einer Intensivstation dar. Durch die unspezifischen Symptome wird die frühzeitige Diagnostik erschwert. Eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese spielt vermutlich die mitochondriale Dysfunktion.
Michael B. Fischer*
Allgemeines
Die Sepsis stellt sowohl medizinisch als auch gesundheitsökonomisch eine große Herausforderung für die behandelnden Ärztinnen und Ärzte, Krankenhäuser und das Gesundheitssystem insgesamt dar. Die Ursachen hierfür sind die immer noch zahlreichen Probleme bei
1) der Interpretation der nicht immer klaren Symptome,
2) der sicheren Identifizierung des Krankheitserregers,
3) der Ermittlung der richtigen Laborwerte und
4) der Wahl der adäquaten Therapie.
Die frühe Diagnosestellung ist äußerst wichtig, wird aber erschwert durch unspezifische Symptome. Auch ist die Erregerdiagnostik oft langwierig, kompliziert und nicht immer eindeutig. Ebenso zeigen die zu Beginn der Erkrankung erhobenen Laborwerte keine klare Richtung. Für das Überleben des Patienten ist jedoch die schnell einsetzende Therapie, die Erregerspezifisch und dem individuellen Verlauf der Sepsis angepasst sein muss, wichtig.
Sepsis ist eine Haupttodesursache auf der Intensivstation mit einer Letalität von durchschnittlich 28 Prozent. Patienten mit einer Sepsis müssen im Vergleich zu nichtseptischen Patienten deutlich länger auf der Intensivstation behandelt werden. Neben dem Schweregrad des septischen Krankheitsbildes gibt es eine Vielzahl weiterer Faktoren, die die Letalität beeinflussen können. Liegt der Patient beim Auftreten eines septischen Schocks auf der Normalstation, hat er aufgrund des späteren Therapiebeginns ein deutlich höheres Sterblichkeitsrisiko als auf der Intensivstation. Auch wenn die Letalität der schweren Sepsis per se durch die Verbesserung von unterstützenden Maßnahmen zurückgegangen ist, muss aufgrund der demografischen Veränderungen und einer immer älter werdenden Gesellschaft mit einer Zunahme der SepsisHäufigkeit gerechnet werden. Auch wenn der Betroffene die Sepsis anfänglich überlebt, bleibt sein Mortalitätsrisiko noch über Jahre hinweg erhöht – und zwar abhängig von der Krankheitsschwere, dem Alter, den Nebenerkrankungen und der Lokalisation der zugrundeliegenden Infektion.
Kostenintensive Therapie
Die Kosten für eine Intensivtherapie bei diesen Patienten sind aufgrund der langen Verweildauern und der aufwändigen Behandlung außerordentlich hoch. Die Höhe der direkten Therapiekosten hängen unter anderem von dem Schweregrad der Erkrankung, der Notwendigkeit invasiver Eingriffe und der Verweildauer auf der Intensivstation ab. Intensivpatienten können somit nicht als eine kostenhomogene Patientengruppe gesehen werden, denn bei jedem einzelnen Patienten schwanken die Tageskosten abhängig vom Krankheitsverlauf erheblich. Ergänzt man die indirekten Kosten, die der Gesellschaft beispielsweise durch den krankheitsbedingten Arbeitsausfall entstehen, resultiert infolge der hohen Inzidenz insgesamt eine beachtliche sozioökonomische Belastung. Die über mäßig hohen direkten und indirekten Kosten, die eine Sepsis sozioökonomisch verursacht, gibt der Entwicklung innovativer Therapien Möglichkeiten.
Strategische Maßnahmen, die einer Sepsis entgegenwirken können, liegen einerseits in der Prophylaxe (forcierte Hygienemaßnahmen und gezielte Impfungen); andererseits in der Verbesserung der Diagnostik. Hier gilt es, effizientere und präzisere Erregernachweise zu entwickeln, verlässliche und relevante Laborwerte zu bestimmen, den Nachweis eines massiven Zytokin und ChemokinAnstiegs nachzuweisen, um Hyperimmunität von der Hypoimmunität (Immunparalyse) zu trennen und geeignete Methoden zu entwickeln, um die Immunzellfunktion in den unterschiedlichen Phasen der Sepsis zu überwachen. Die Erhebung spezieller Laborparameter ist wesentlich für das Verlaufsmonitoring und führt zu einer deutlichen Verbesserung des Outcomes, speziell bei einem schweren Verlauf.
In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl an innovativen Therapien entwickelt, die eine effizientere Bekämpfung der Virulenz-Mechanismen der Sepsis-Erreger ermöglichen oder auf unterschiedlichen Ebenen die Veränderungen im Immunsystem und in der Blutgerinnung, die im Rahmen der Sepsis auftreten, modulieren können.
Dazu zählen
1) Entwicklung von hoch wirksamen Breitbandantibiotika/Antimykotika; der Einsatz von aktiviertem Protein C oder die intensivierte Insulintherapie.
2) Entwicklung innovativer Therapien zur Blutreinigung
Diese sind ein weiterer Ansatz, die in der Sepsis verbundene Dysregulation des Immunsystems zu kontrollieren, von der bekannt ist, dass sie Organstörungen hervorruft. Es wurden verschiedene Therapien entwickelt, um in bestimmten Phasen der Immunschwäche gezielt einzugreifen. Ein Blutreinigungsverfahren konzentriert sich auf die Beseitigung von Endotoxin, das die Immunkaskade auslöst, und die bei der Sepsis vorkommende Organschäden mitverursacht. In einem weiteren Ansatz wurden hochadsorptive Partikel oder Membranen entwickelt, die die Eigenschaften der Entfernung von Zytokinen kombinieren mit der Entfernung von Endotoxin sowie eine anti-thrombogene Eigenschaft zeigen. Diese Entwicklungen folgen der klinischen Notwendigkeit, sich nicht nur auf den Erreger selbst zu konzentrieren, sondern auch das Immunsystem und das Gerinnungssystem einzuschließen.
Therapien in Verwendung
Folgende Therapien kommen bereits zum Einsatz:
a) Toraymyxin-Adsorber (Toraymyxin®; Toray, Tokio/Japan) Endotoxin-Entfernung mit Polymyxin B‑immobilisierten Fasersäulen.
b) Alteco® LPS-Adsorber (Alteco Medical AB; Lund/Schweden) enthält ein synthetisches Peptid für die Endotoxin-Adsorption.
c) Hochvolumige Hämofiltration (HVHF) ist eine kontinuierliche Nierenersatztherapie (CRRT) mit einer hohen Ultrafiltrationsrate, die eine verbesserte Entfernung von hydrophilen Molekülen mit mittlerem Molekulargewicht bietet.
d) oXiris®-Membran: eine mit Heparin beschichtete Membran, die die Adsorption von Zytokinen und Endotoxinen verspricht.
Vielversprechend: extrakorporale Blutreinigung
Während der Infektion werden Pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) von Mustererkennungs-Rezeptoren (PRRs) erkannt, die auf der Oberfläche von Immunzellen zu finden sind. Dieses Signal aktiviert Immunzellen und induziert die Synthese von pro- und anti-inflammatorischen Zytokinen. Dieser Zytokinsturm ist für die schwerwiegenden Organstörungen verantwortlich. Verletzte oder beschädigte Zellen in Gewebe und Organen exprimieren auf ihrer Oberfläche gewisse schädigungsassoziierte molekulare Muster (DAMPs), die im Kreislauf freigesetzt werden und Immunzellen aktivieren. Diese Leukozyten-Aktivierung kann vor allem dann, wenn sie stark und unkontrolliert erfolgt, Entzündungsprozesse anheizen. Nach dem anfänglichen Zytokinsturm in der Akutphase kann ein immunparalytischer Zustand in einer späteren Phase der Erkrankung auftreten, der zu den schweren Sepsis-assoziierten Symptomen führen kann.
3) Ein Ansatz, der gezielt den Sepsis-induzierten Organfunktionsstörungen entgegenwirkt, konzentriert sich auf die Rolle der Mitochondrien bei der Modulation des Energiestoffwechsels. Mitochondrien spielen neben der Bereitstellung von Energie auch eine Schlüsselrolle bei (1) der Aufrechterhaltung der zelluläre Ca2++ ‑Homöostase durch Aufnahme, Pufferung und Extrusion von Ca++, (2) bei der Synthese von Steroidhormonen, (3) der Regulierung der normalen Körpertemperatur durch mitochondriale Entkopplung und (4) der Steuerung des Mitochondrien-induzierten Zelltods. Deshalb nimmt man an, dass die mitochondriale Dysfunktion eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese der Sepsis spielt und die Unterstützung der mitochondrialen Funktion zu (1) einer Verringerung des ATP-Bedarfs durch metabolische Modulation, (2) zur Erleichterung der ATP-Produktion und (3) zur Steigerung der anti-oxidativen Kapazität führt, um oxidative Schäden an Mitochondrien von Zellen lebenswichtiger Organe abzuwehren.
4) Ein weiterer Ansatz, der Sepsisinduzierten Organfunktionsstörung entgegenzuwirken, schließt die HighDensityLipoproteine (HDLs) ein. HDLs gelten als Cholesterintransporter, die für den umgekehrten Cholesterintransport von Geweben zurück zur Leber verantwortlich sind, da sie hydrophobe Lipide in einer primären hydrophilen Umgebung wie dem Plasma transportieren können. Lipoproteine sind nicht nur Lipidtransporter, sondern zeigen auch wichtige Funktionen in vielen Aspekten der Immunität. HDLs können in der Frühphase der Sepsis eine wichtige Rolle spielen, indem sie die Klärung von zirkulierenden grampositiven wie auch gramnegativen Bakterien verbessern. Es wurde auch gezeigt, dass HDLs eine gerinnungshemmende Aktivität über die Verstärkung des aktivierten Proteins C/Protein S zeigen. Zusätzlich zu ihrer direkten Wirkung auf die Gerinnungskaskade können HDLs auch die prothrombotische Wirkung von überaktivierten neutrophilen Granulozyten begrenzen. Als Reaktion auf LPS stoßen neutrophile Granulozyten ihre DNA aus und bilden ein Netz, das bakterizide Proteine wie Elastase, Cathepsin G oder Histone einfängt, um die Ausbreitung von Bakterien zu begrenzen.
5) Mesenchymale Stammzellen (MSCs) beziehungsweise Extrazelluläre Vesikel von MSCs als therapeutische Option bei Sepsis; Aufgrund ihrer einzigartigen reparativen, entzündungshemmenden und antiapoptotischen Eigenschaften sowie ihrer Fähigkeit, die Immunantwort zu modulieren, wurden mesenchymale Stammzellen (MSCs) in präklinischen und klinischen Studien zur Bekämpfung der Sepsis eingesetzt und haben zum Teil ihr großes therapeutisches Potential gezeigt. Es gab jedoch Bedenken, ob eine zellbasierte Therapie mit MSCs Nebenwirkungen haben könnte, die von einer HLAImmunisierung bei Verwendung allogener MSCs bis zu einer Ausbildung von Narbengewebe oder einer Organfibrose durch Differenzierung von MSCs in Fibroblasten reichen kann. Extrazelluläre Vesikel (EVs), die von MSCs (MSCEVs) abgeleitet sind, scheinen jedoch einen ähnlichen therapeutischen Nutzen wie MSCs beim Schutz vor Sepsisinduzierter Organfunktionsstörung auszuüben, ohne aber die bekannten Nebenwirkungen zu zeigen. MSCEVs vermitteln ihre immunregulatorische Funktion unter anderem, indem sie eine Ladung liefern, die RNAs (messenger und inhibitorische RNA), Proteine (5.000 Arten, mit Zytokin, Chemokin, Wachstumsfaktor und tolerogener Wirkung) und Lipiden (Cholesterin, Glykosphingolipide und Phosphatidylserin) beinhaltet. MSCEVs können als neuartige nicht zellbasierte Therapie bei Sepsis eingesetzt werden, weil sie hochstabil und für die Langzeitlagerung ohne Zusatz von potentiell toxischen Kryokonservierungsmitteln geeignet sind, eine stärkere Signalübertragung in der interzellulären Kommunikation induzieren können, indem sie funktionelle Proteine und miRNAs direkt auf die Empfängerzellen übertragen und nach allogener Anwendung kein heterologes Risiko und keine Immunantwort verursachen. Aus klinischer Sicht muss zur Definition eines MSCEVProdukts eine definierte Methode ausgewählt und optimiert werden, um MSCEVs in großem Maßstab herzustellen und um das Produkt sowie die Dosierung und Halbwertszeit des MSCEVsProdukts zu validieren.
Literatur beim Verfasser
*) Univ. Prof. Dr. Michael B. Fischer,
Department für Biomedizinische Forschung/Donau
Universität Krems, Dr. Karl-Dorrek-Straße 30, 3500 Krems;
Tel. +43 2732 893‑2685; E‑Mail: michael.fischer@donau-uni.ac.at
© Österreichische Ärztezeitung Nr. 20 /25.10.2020