Ver­un­rei­ni­gun­gen von Anti­hy­per­ten­siva: Keine Toleranz

25.04.2019 | Medizin


Nach­dem im Juli 2018 die erste Rück­ruf­ak­tion des aus chi­ne­si­scher Pro­duk­tion stam­men­den Anti­hy­per­ten­si­vums Vals­ar­tan gestar­tet wurde, war im Novem­ber dar­auf Vals­ar­tan aus indi­scher Pro­duk­tion betrof­fen. Im März die­ses Jah­res wie­derum wur­den bei aus Indien stam­men­dem Losar­tan Ver­un­rei­ni­gun­gen gefunden. 

Neben Vals­ar­tan, das im Juli 2018 wegen Ver­un­rei­ni­gun­gen welt­weit in Ver­ruf gera­ten ist, war kürz­lich auch Losar­tan aus indi­scher Pro­duk­tion betrof­fen. Ver­un­rei­nigte Prä­pa­rate wur­den vor allem in den USA und teil­weise auch in euro­päi­schen Län­dern – dar­un­ter auch Deutsch­land – gefun­den; Öster­reich ist, anders als bei Vals­ar­tan, bis­lang nicht betrof­fen. Im Gegen­satz zu Vals­ar­tan, das auch in Öster­reich teil­weise stark mit N‑Nitrosodimethylamin (NDMA) ver­un­rei­nigt war, geht es bei Losar­tan offen­bar um die Nitros­amin­va­ri­ante NMBA (N‑Ni­troso-N-methyl­amino-But­ter­säure). Die US-ame­ri­ka­ni­sche Food and Drug Admi­nis­tra­tion (FDA) hat in die­sem Fall nun zu eher dras­ti­schen Maß­nah­men gegrif­fen: Sie gestat­tet für den Zeit­raum von sechs Mona­ten den Ver­kauf von Losar­tan-Prä­pa­ra­ten mit einem NMBA-Gehalt von mehr als 0,96 ppm (bezie­hungs­weise 0,096 Mikro­gramm je 100 mg Tablette), aber unter 9,82 ppm (0,98 Mikro­gramm je 100 mg Tablette). Hin­ter­grund für diese Ent­schei­dung: Die FDA geht davon aus, dass in einem hal­ben Jahr wie­der ein­wand­freies Losar­tan zur Ver­fü­gung ste­hen wird. 

Öster­reich ist bis­her von der Losar­tan-Affäre unbe­rührt, wie auch Chris­toph Baum­gär­tel von der AGES-Medi­zin­markt­auf­sicht bestä­tigt. Im Gegen­satz dazu hätte es in Deutsch­land sehr wohl Char­gen mit Ver­un­rei­ni­gun­gen gege­ben. Eine Ent­schei­dung wie in den USA, NMBA-Höchst­werte von bis zu 0,98 Mikro­gramm zu akzep­tie­ren, schließt Baum­gär­tel aus. „Soll­ten zukünf­tig tat­säch­lich ver­ein­zelte Char­gen mit rele­van­tem NMBA-Gehalt auch in Öster­reich fest­ge­stellt wer­den, wer­den wir selbst­ver­ständ­lich unver­züg­lich auch poten­ti­elle NMBA-Ver­un­rei­ni­gun­gen zurück­ru­fen und sofort vom Markt neh­men“. Dies sei auch bei ande­ren Nitros­amin-Ver­un­rei­ni­gun­gen (NDMA und NDEA) bei ande­ren Sar­ta­nen der Fall gewesen.

Im Fall von Vals­ar­tan, ein in der Hoch­druck­the­ra­pie gän­gi­ger Angio­ten­sin-II-Rezep­tor­ant­ago­nist, sind im Juli 2018 ver­un­rei­nigte Gene­rika des chi­ne­si­schen Her­stel­lers Zhe­jiang Hua­hai Phar­maceu­ti­cal auch auf den euro­päi­schen Markt gelangt. Vom Rück­ruf betrof­fen waren ins­ge­samt acht Her­stel­ler mit 54 Mono- und Kom­bi­na­ti­ons­prä­pa­ra­ten von ins­ge­samt 179 zuge­las­se­nen Pro­duk­ten. Den Aus­sa­gen des AGES-Exper­ten zufolge belief sich der Markt­an­teil die­ser Gene­rika auf rund 40 Pro­zent aller ver­kauf­ten Vals­ar­tane. Von den rund 500.000 Pati­en­ten unter anti­hy­per­ten­si­ver The­ra­pie erhält ein Drit­tel davon Vals­ar­tan; in Öster­reich sind schät­zungs­weise 71.000 Per­so­nen betroffen.

Immer weni­ger Hersteller

„Eines der Grund­pro­bleme der glo­ba­len Wirk­stoff­pro­duk­tion, das kei­nes­wegs nur Vals­ar­tan betrifft, ist die Tat­sa­che, dass es immer weni­ger Wirk­stoff­her­stel­ler gibt“, erklärt Chris­toph Baum­gär­tel. Wäh­rend vor zehn bis 15 Jah­ren viele Fir­men ihren eige­nen Vals­ar­tan-Wirk­stoff pro­du­ziert haben, gibt es jetzt pri­mär Wirk­stoff­her­stel­ler in Fern­ost – vor allem in Indien und China. Da Phar­ma­fir­men in Anbe­tracht der Erstat­tung durch die Kran­ken­kas­sen einem hohen Kos­ten­druck aus­ge­setzt seien, müss­ten sie Wirk­stoffe zu sehr güns­ti­gen Kon­di­tio­nen pro­du­zie­ren. Da im Fall von Vals­ar­tan der Wirk­stoff für fast jedes Gene­ri­kum aus China bezo­gen wurde und die Aus­lie­fe­rung durch den Char­gen­rück­ruf abrupt gestoppt wurde, war fast die Hälfte der Vals­ar­tan-hal­ti­gen Medi­ka­mente nicht mehr ver­füg­bar. Auch Novar­tis als Ori­gi­nal­her­stel­ler mit einem Markt­an­teil von rund 50 Pro­zent konnte die Pro­duk­tion und Aus­lie­fe­rung so kurz­fris­tig nicht ver­dop­peln. Bis heute sind von den betrof­fe­nen Prä­pa­ra­ten 46 noch immer nicht auf dem Markt erhält­lich, wes­we­gen wei­ter­hin Eng­pässe bestehen.

Das vom chi­ne­si­schen Her­stel­ler pro­du­zierte Vals­ar­tan wurde ver­mut­lich 2012 im Zuge einer Ände­rung in der Syn­these des Wirk­stoffs mit der poten­ti­ell kan­ze­ro­ge­nen Sub­stanz N‑Ni­troso-dime­thyl­amin kon­ta­mi­niert. „Die meis­ten Wirk­stoffe aus der Vals­ar­tan-Klasse haben einen Tetra­zol-Ring, wobei es für die Her­stel­lung die­ses Wirk­stoff­rings meh­rere Arten der Syn­these gibt“, führt Baum­gär­tel aus. Es bestehe der Ver­dacht, dass die Ver­un­rei­ni­gung in Ver­bin­dung mit die­sem Tetra­zol-Ring durch ein Lösungs­mit­tel ent­stan­den sein könnte, durch das sich Meta­bo­lite und in wei­te­rer Folge Nitros­amine gebil­det haben. Die Syn­the­se­me­thode wurde vor ihrer Ein­füh­rung 2012 durch das Euro­päi­sche Direk­to­rat für die Qua­li­tät von Arz­nei­mit­teln (EDQM) geneh­migt. „Laut den Ana­ly­ti­kern waren die poten­ti­ell kan­ze­ro­ge­nen Ver­un­rei­ni­gun­gen nicht vor­her­seh­bar und die Methode hätte bei der Ver­wen­dung in Europa die glei­chen Fol­gen gehabt wie in Asien“, so Baum­gär­tel. „Aller­dings kann man davon aus­ge­hen, dass der­ar­tige Ver­un­rei­ni­gun­gen in einer euro­päi­schen Pro­duk­tion sicher nicht sechs Jahre lang unent­deckt geblie­ben wären“, ergänzt er.

Mitt­ler­weile wurde der Syn­the­se­me­thode das Zer­ti­fi­kat (CEP; Cer­ti­fi­cate of Sui­ta­bi­lity of the Euro­pean Phar­ma­co­poeia) ent­zo­gen, sodass kein Her­stel­ler diese mehr ver­wen­den darf. Die momen­tan ver­wen­de­ten Syn­the­se­me­tho­den gel­ten als sicher, aller­dings wer­den auch diese vor­sichts­hal­ber unter­sucht. Eben­falls in die Unter­su­chun­gen ein­be­zo­gen wer­den laut dem Exper­ten auch andere Sar­tane wie zum Bei­spiel Can­des­ar­tan und Olmes­ar­tan, da auch diese einen Tetra­zol-Ring ent­hal­ten und eine poten­ti­elle Angriffs­flä­che für ver­gleich­bare Ver­un­rei­ni­gun­gen bie­ten. In Öster­reich wur­den bei ande­ren Sar­ta­nen bis­her keine Ver­un­rei­ni­gun­gen gefun­den. Die Euro­päi­sche Arz­nei­mit­tel-Agen­tur kam bei den gefun­de­nen Ver­un­rei­ni­gun­gen von Vals­ar­tan grund­sätz­lich zur Ein­schät­zung eines gerin­gen Krebs­ri­si­kos. Mit der täg­li­chen Ein­nahme der höchs­ten Dosie­rung (320 Mil­li­gramm) über sechs Jahre hin­durch (von Juli 2012 bis Juli 2018) wird ein Lebens­zei­t­ri­siko von etwa eins zu 5.000 ange­nom­men bezie­hungs­weise bei kür­ze­rer Ein­nahme oder gerin­ge­rer Dosie­rung noch weni­ger. Die Schät­zun­gen beruh­ten auf der durch­schnitt­li­chen Menge von N‑Nitrosodimethylamin, das in den Char­gen des Her­stel­lers gefun­den wurde. Neben Zhe­jiang Hua­hai waren Char­gen wei­te­rer Her­stel­ler von ver­gleich­ba­ren Kon­ta­mi­na­tio­nen betrof­fen wie bei­spiels­weise die chi­ne­si­sche Firma Zhe­jiang Tianyu sowie im Novem­ber 2018 die indi­sche Firma Mylan Labo­ra­tory Limited.

Trotz des gerin­gen Risi­kos „ist eine gewisse Unsi­cher­heit bezüg­lich der qua­li­ta­tiv hoch­wer­ti­gen Zusam­men­set­zung von Arz­nei­mit­teln ent­stan­den“, erklärt Univ. Prof. Robert Zwei­ker von der Uni­ver­si­täts­kli­nik für Kar­dio­lo­gie an der Med­Uni Graz. Durch kon­ta­mi­na­ti­ons­be­dingte Rück­ruf­ak­tio­nen wie im Fall mit Vals­ar­tan gera­ten Gene­rika in Ver­ruf, „offen­bar doch nicht der Qua­li­tät von Ori­gi­na­lia zu ent­spre­chen trotz oft anders lau­ten­der Stel­lung­nah­men“, führt Zwei­ker wei­ter aus. Nach Ansicht des Exper­ten sei es grund­sätz­lich not­wen­dig, ein brei­tes Port­fo­lio an Sub­stan­zen zur Ver­fü­gung zu haben – kon­kret lang und gut wirk­same Sar­tane. Neben Vals­ar­tan sind Can­des­ar­tan, Olmes­ar­tan und Tel­mis­ar­tan sowie Irbes­ar­tan als Alter­na­ti­ven in der The­ra­pie mit Mono­prä­pa­ra­ten und Zwei­fach­kom­bi­na­tio­nen in Betracht zu ziehen.

Da bei der The­ra­pie der Hyper­to­nie aus Com­pli­an­ce­grün­den oft Mehr­fach­kom­bi­na­tio­nen benö­tigt wer­den und Drei­fach­kom­bi­na­tio­nen nur in Form von Vals­ar­tan und Olmes­ar­tan vor­lie­gen, bie­tet nur letz­te­res eine Alter­na­tive. Ebenso wie Zwei­ker sieht auch Baum­gär­tel in der Ver­schrei­bung von ande­ren Sar­ta­nen eine Mög­lich­keit, die Ver­un­si­che­rung und die Lie­fer­eng­pässe zu umge­hen. Grund­sätz­lich emp­fiehlt Baum­gär­tel, sich mit den Sar­ta­nen gene­rell und bei neuen Pati­en­ten auch mit alter­na­ti­ven Sub­s­tanz­klas­sen aus­ein­an­der­zu­set­zen, da bei­spiels­weise auch Olmes­ar­tan auf­grund von Neben­wir­kun­gen künf­tig von den Kran­ken­kas­sen nicht mehr erstat­tet wird. Aller­dings könne auch Vals­ar­tan selbst wei­ter­hin ver­schrie­ben wer­den, denn alle Vals­ar­tan-hal­ti­gen Arz­neien, die der­zeit ver­füg­bar sind, sind laut Baum­gär­tel seit letz­tem Herbst „sau­ber“. „Die Ori­gi­nal­sub­stanz, also das nicht-gene­ri­sche Vals­ar­tan, das in Europa pro­du­ziert wird, ist von den Ver­un­rei­ni­gun­gen nicht betrof­fen und kann beden­ken­los ver­schrie­ben wer­den“, betont auch Univ. Prof. Andrea Podc­zeck-Schweig­ho­fer vom Sozi­al­me­di­zi­ni­schen Zen­trum Süd in Wien. Neben der Ori­gi­nal­sub­stanz von Novar­tis ist laut Zwei­ker auch das Gene­ri­kum von Krka nicht von den Ver­un­rei­ni­gun­gen betrof­fen und kann eben­falls pro­blem­los ver­schrie­ben wer­den. (ls)


Emp­foh­len wird die Ver­schrei­bung der Ori­gi­nal­sub­stanz oder ande­rer Sar­tane, zum Bei­spiel Can­des­ar­tan, Olmes­ar­tan, Tel­mis­ar­tan und Irbes­ar­tan. Bei der Behand­lung neuer Pati­en­ten ist die zusätz­li­che Beschäf­ti­gung mit ande­ren Wirk­stoff­klas­sen ratsam.

© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 8 /​25.04.2019