Zwischen 30 und 50 Prozent aller Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit Glukokortikoiden erhalten, erleiden eine Fraktur. Neben Aromatasehemmern, Epileptika, Immunsuppressiva und einigen Antidiabetika können auch chronische Erkrankungen Ursache für eine Osteoporose sein; ebenso auch eine Organtransplatation.
Irene Mlekusch
„Eine chronische Medikamenteneinnahme sollte hinterfragt werden“, sagt Univ. Prof. Elisabeth Preisinger vom Institut für Physikalische Medizin und Rehabilitation am Krankenhaus Hietzing mit Neurologischem Zentrum Rosenhügel in Wien und verweist auf ältere Patienten, deren Medikamentenliste nach jedem stationären Aufenthalt länger wird. Einige Medikamente gehen mit einer Abnahme der Knochendichte einher und/oder erhöhen das Frakturrisiko, andere wiederum greifen in den Vitamin-D- und/oder Kalzium-Stoffwechsel ein und führen zu einer Mineralisationsstörung. Zu diesen Medikamenten gehören vor allem Aromatasehemmer und andere medikamentöse Hormondeprivationen mit GnRH-Analoga, Antiöstrogenen und Antiandrogenen, einige Antidepressiva, Antiepileptika, Antikoagulationen, eine hochaktive antiretrovirale Therapie, Immunsuppressiva und Zytostatika, Protonenpummenhemmer, Glukokortikoide, gewisse Antidiabetika wie Glitazone und in weiterem Sinn Medikamente, die Stürze begünstigen wie beispielsweise Sedativa oder Neuroleptika. Dazu kommen noch Schleifendiuretika, bestimmte Kontrazeptiva wie Medroxyprogesteronazetat und eine Überdosierung an Schilddrüsenhormonen. Auch im Zusammenhang mit einer exzessiven Einnahme von Vitamin A in Regionen ohne endemischen Mangel konnte in einigen Studien ein erhöhtes Risiko für Hüftfrakturen festgestellt werden.
„Die wichtigsten zusätzlichen Faktoren der Medikamenten-induzierten Osteoporose sind natürlich die Krankheiten selbst, die durch das Medikament behandelt werden und die ja sehr oft mit einer vermehrten Knochenresorption oder gestörten Knochenformation, Sturzneigung, Entzündung, Resorptionsstörung und Immobilität einhergehen“, ergänzt Univ. Prof. Heinrich Resch von der II. Medizinischen Abteilung mit Gastroenterologie und Rheumatologie am Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern in Wien. Die Liste der Erkrankungen, die mit einem erhöhten Frakturrisiko einhergehen, ist lange. Speziell bei chronischen Erkrankungen empfiehlt Preisinger, auch an die Knochen zu denken. Vor allem beim Cushing-Syndrom, manifester und subklinischer Hyperthyreose, Diabetes mellitus Typ I und II, Epilepsie, Herzinsuffizienz, primären Hyperparathyreoidismus, rheumatoider Arthritis, Spondylitis ankylosans, Hypogonadismus und chronischen Atemwegserkrankungen sollte die Möglichkeit einer sekundären Osteoporose berücksichtigt werden. Die ergänzenden Risikofaktoren der Medikamenten-induzierten Osteoporose entsprechen denen der Osteoporose im Allgemeinen. Dazu gehören Alter, Geschlecht, vorangegangene Frakturen – vor allem vertebrale -, die Familienanamnese im Hinblick auf Frakturen, multiple Stürze, Immobilität, Nikotin- und Alkoholkonsum, Untergewicht, reduzierte Knochenmineraldichte, Mangel an Vitamin D und Kalzium, ein erhöhter Homozysteinwert und bariatrische Operationen. „Jede Fraktur erhöht das Risiko für weitere Frakturen“, gibt Preisinger zu bedenken. Sie bedauert, dass Patienten mit Frakturen zwar primär gut versorgt werden, aber der Grund für die Fraktur oft nicht weiter abgeklärt wird. „Frakturprävention ist Vorsorge“, fasst Preisinger zusammen.
Fünffache Erhöhung des Frakturrisikos
Die bedeutendste und bekannteste Form der Medikamenten-induzierten Osteoporose ist jene, die durch Glukokortikoide induziert wird. Diese greifen über mehrere Mechanismen in den Knochen- und Kalizumstoffwechsel ein. „Prinzipiell ist das Osteoporose- oder Frakturrisiko bei Glukokortikoiden abhängig von Dosis und Therapiedauer, wobei sich bereits nach sechsmonatiger Kortisontherapie in einem Dosisbereich von zehn bis 20 Milligramm ein vielfaches Frakturrisiko zeigt und signifikante Abfälle der Knochendichte“, berichtet Resch. 30 bis 50 Prozent der Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit Glukokortikoiden erhalten, erleiden eine Fraktur, wobei der Knochenverlust in den ersten sechs bis zwölf Monaten besonders hoch ist. Ein erhöhtes Frakturrisiko wurde für Dosen von Prednison oder eines Äquivalents für 2,5 bis 7,5 mg pro Tag bereist wenige Monate nach Therapiebeginn nachgewiesen. „Eine einmalige Behandlung zur Reduktion von entzündlichem Geschehen und Schmerz hat keinen Einfluss auf den Knochenstoffwechsel“, bestätigt Preisinger. „Jedoch führt eine orale oder inhalative Dauerbehandlung mit 7,5 mg Prednison zu einer fünffachen Erhöhung des Frakturrisikos.“
Frauen in der Postmenopause und ältere Männer sind besonders gefährdet. Zusätzliche Risikofaktoren wie ein niedriger BMI, Alkoholabusus oder Rauchen und die zugrundeliegenden Erkrankungen erhöhen das Osteoporoserisiko. Da es unter einer Kortison-Langzeittherapie relativ rasch zu einem Knochenverlust kommt und es meistens keine klinischen Manifestationen gibt, sollte eine Risikoabschätzung möglichst bald erfolgen. Die häufig auftretenden vertebralen Frakturen sind oft asymptomatisch und Zufallsbefunde im Röntgen. Grundsätzlich sollte jeder Patient mit einer länger als drei Monate dauernden Glukokortikoid-Therapie im Hinblick auf ein erhöhtes Frakturrisiko evaluiert werden. Preisinger verweist darauf, wie relevant die Anamnese und klinische Untersuchung sind, die um Vorhersagemodelle des individuellen Frakturrisikos wie Fracture Risk Assessment–Tool (FRAX) oder das DVO-Risikomodell 2014 ergänzt werden können. Eine Knochendichtemessung mittels DXA ist empfehlenswert bei Patienten, die älter als 40 Jahre sind und mindestens drei Monate hindurch Glukokortikoide eingenommen haben, sowie bei jüngeren Patienten, die Glukokortikoide in hoher Dosierung oder über einen langen Zeitraum einnehmen müssen. „Zur weiteren Abklärung kann ein Röntgen der Wirbelsäule ebenso notwendig sein wie eine Labordiagnostik zur Erfassung möglicher Risikofaktoren oder sekundärer Ursachen“, sagt Preisinger.
Therapiemöglichkeiten
Bisphosphonate werden zur Prävention und Therapie der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose eingesetzt, da sie eine Zunahme der Knochendichte und eine signifikante Senkung der Frakturrate bewirken. Zusätzlich sollte eine Lebensstilmodifkation sowie eine Basistherapie mit Kalzium und Vitamin D erfolgen. Liegt kein Vitamin D‑Mangel vor, ist die Verabreichung von 800 internationalen Einheiten pro Tag adäquat; Patienten mit einem erniedrigten Serum 25-Hydroxy-Vitamin D‑Spiegel benötigen eine höhere Dosis. Solange die Behandlung mit den Steroiden fortgesetzt wird, ist auch die Prävention oder Therapie der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose notwendig. „Bei Therapien, die eine Medikamenten-induzierte Osteoporose verursachen können und keine Alternativen haben, sollte immer mit der möglichst niedrigsten Dosierung ausgekommen werden“, meint Resch. Zusätzlich könne ein Osteoporosemedikament gegeben und kurzfristige Knochendichtemessungen durchgeführt werden; anfangs in jährlichen Abständen.
Die durch eine Tumortherapie induzierte Osteoporose entsteht einerseits durch Strahlentherapie, Immobilisation, Mangelernährung und psychosomatische Effekte einerseits sowie andererseits durch den Einsatz von hochdosierten Glukokortikoiden, Zytostatika wie Methotrexat, Procarbazin und Cyclo-/Ifosfamid und einem Therapie-induzierten Hypogonadismus. Vor allem eine Antihormontherapie mittels GnRH-Analoga, Aromatasehemmern, Östrogenantagonisten wie Tamoxifen und Antiandrogenen kann zu einer schweren Osteoporose führen. Eine Risikoevaluation mit FRAX kann das Osteoporose-Risiko für Frauen, die an einem Mammakarzinom leiden, unterschätzen, da dieses Vorhersagemodell nicht für diese Patientengruppe konzipiert ist. Trotzdem kann – diversen internationalen Empfehlungen entsprechend – eine Risikoabschätzung erfolgen, indem im Fragebogen das Feld für Rheumatoide Arthritis angekreuzt wird, da diese Patienten ein vergleichbares Risikoprofil haben. Zu Beginn der Behandlung mit Aromataseinhibitoren sollte wiederum eine Knochendichtemessung durchgeführt werden. Mit Therapiebeginn werden vermehrte Bewegung, Nikotinkarenz sowie die Einnahme von Kalzium und Vitamin D empfohlen. Patienten mit einem T‑Score von kleiner ‑2,5 und erhöhtem Frakturrisiko wird eine Therapie mit Bisphosphonaten angeraten. Bei einer Unverträglichkeit kann auch Denosumab zum Einsatz kommen. Bei der Behandlung des Prostatakarzinoms besteht aufgrund des zumeist hohen Lebensalters der Patienten eine altersbedingte Osteoporose, welche durch den therapeutisch gewünschten Hypogonadismus das Risiko für Oberschenkel- und Wirbelkörperfrakturen um das Zwölffache erhöht.
Etwa die Hälfte der Personen, die eine Organtransplantation hinter sich haben, leidet in späteren Jahren an einer manifesten Osteoporose, wobei der Knochenschwund im ersten Transplantationsjahr besonders progressiv verläuft. Die Pathogenese der Transplantations-Osteoporose ist komplex und unter anderem durch die langjährige Immunsuppression mit Glukokortikoiden und Calcineurin-Inhibitoren wie Cyclosporin A und Tacrolimus bedingt. Der negative Effekt auf den Knochenstoffwechsel hängt auch hier von der Dosis und der Behandlungsdauer ab. Der frühzeitige Einsatz von Bisphosphonaten, Vitamin D und einem entsprechenden Muskeltraining kann die Entstehung von Frakturen bereits im Vorfeld reduzieren.
Die Langzeiteinnahme von Antiepileptika führt sowohl anfallsbedingt als auch pharmakologisch über eine Reduktion der Knochendichte zu einem zweifach erhöhten Frakturrisiko. Enzym-induzierende Anitepileptika stellen vor allem bei unter 50-Jährigen ein erhöhtes Risiko für Osteoporose dar. Da Antiepileptika zu einem Vitamin D‑Mangel und sekundärem Hyperparathyreoidismus führen können, spielt die Erhebung und Supplementierung von Vitamin D und Kalzium eine wichtige Rolle in der Therapie.
Der Einsatz von trizyklischen Antidepressiva, SSRIs und SNRIs wird ebenfalls mit einer reduzierten Knochendichte und einem erhöhten Frakturrisiko in Verbindung gebracht. Die Pathogenese der Osteoporose bei depressiven Patienten ist vermutlich multifaktoriell bedingt durch Antidepressiva, Komorbiditäten, Lebensstil und Veränderungen im Stoffwechsel ganz generell. Vor allem bei Frauen in der Postmenopause und ältere Männer wiesen in einigen Studien ein deutlich erhöhtes Frakturrisiko unter SSRIs auf, welches sich auch bei Patienten ohne eine Reduktion der Knochendichte zeigte.
Auch die hochaktive antiretrovirale Therapie mit Proteinaseinhibitoren ist mit einer erhöhten Prävalenz von Osteoporose assoziiert. HIV-Patienten weisen ein dreifach erhöhtes Risiko für eine Osteoporose und eine Störung des Vitamin D‑Metabolismus auf.
Die Antikoagulantien-induzierte Osteoporose durch Heparin ist bereits seit einigen Jahrzehnten bekannt, wobei eine signifikante Abnahme der Knochendichte und eine Zunahme des Frakturrisikos eindeutig von Dauer und Dosis abhängen. Betroffen sind vor allem trabekuläre Knochen; allerdings ist die Abnahme der Knochendichte nach Absetzen der Antikoagulation in Abhängigkeit von der Grunderkrankung reversibel. Niedermolekulares Heparin hat in Bezug auf den Knochen deutlich weniger Nebenwirkungen als unfraktioniertes Heparin. Fondaparinux, ein synthetischer und selektiver Hemmer des Faktor Xa, konnten in vitro keine Effekte auf die Osteoblastendifferenzierung oder deren Funktion nachgewiesen werden. Eine Langzeittherapie mit Coumarinderviaten wird dagegen als unabhängiger Risikofaktor für osteoporotische Frakturen – vor allem im Bereich der Wirbelkörper und Rippen – angesehen.
Erhöhtes Frakturrisiko durch PPIs
Protonenpumpenhemmer und Antazida führen über eine Erhöhung des pH-Wertes im Magensaft zur verminderten Resorption von Kalizumsalzen, was vor allem bei älteren Patienten einen negativen Effekt auf den Knochenstoffwechsel haben kann. Der exakte Pathomechanismus des erhöhten Frakturrisikos unter der Einnahme von PPIs ist nicht bekannt. Bei einer konsistenten Einnahme über mehrere Jahre kommt es zu einem erhöhten Risiko für Hüft- und Wirbelfrakturen bis zu 60 Prozent. Die Verabreichungsdauer und auch die Dosis sollten daher so kurz wie möglich erfolgen und zusätzlich Kalzium- und Vitamin D verabreicht werden. „Während die altersbedingte Osteoporose ein dynamisch kaum reversibler Prozess ist, lässt sich bei einer Medikamenten-induzierten Osteoporose durch Weglassen der entsprechenden Pharmaka sehr wohl eine Restaurierung des Knochenstoffwechsels erwarten“, merkt Resch an. Vor allem im jüngeren Lebensalter sei der menschliche Organismus aus eigener Kraft in der Lage, den Medikamenten-induzierten Knochensubstanzverlust wieder zu kompensieren und auszugleichen.
© Österreichische Ärztezeitung Nr. 15–16 /15.08.2019