Medi­ka­men­ten-indu­zierte Osteo­po­rose: Ein­griff mit Folgen

15.08.2019 | Medizin


Zwi­schen 30 und 50 Pro­zent aller Pati­en­ten, die eine Lang­zeit­be­hand­lung mit Glu­ko­kor­ti­ko­iden erhal­ten, erlei­den eine Frak­tur. Neben Aro­ma­ta­se­hem­mern, Epi­lep­tika, Immun­sup­pres­siva und eini­gen Anti­dia­be­tika kön­nen auch chro­ni­sche Erkran­kun­gen Ursa­che für eine Osteo­po­rose sein; ebenso auch eine Organ­trans­pla­ta­tion.

Irene Mle­kusch

„Eine chro­ni­sche Medi­ka­men­ten­ein­nahme sollte hin­ter­fragt wer­den“, sagt Univ. Prof. Eli­sa­beth Prei­sin­ger vom Insti­tut für Phy­si­ka­li­sche Medi­zin und Reha­bi­li­ta­tion am Kran­ken­haus Hiet­zing mit Neu­ro­lo­gi­schem Zen­trum Rosen­hü­gel in Wien und ver­weist auf ältere Pati­en­ten, deren Medi­ka­men­ten­liste nach jedem sta­tio­nä­ren Auf­ent­halt län­ger wird. Einige Medi­ka­mente gehen mit einer Abnahme der Kno­chen­dichte ein­her und/​oder erhö­hen das Frak­tur­ri­siko, andere wie­derum grei­fen in den Vit­amin-D- und/​oder Kal­zium-Stoff­wech­sel ein und füh­ren zu einer Mine­ra­li­sa­ti­ons­stö­rung. Zu die­sen Medi­ka­men­ten gehö­ren vor allem Aro­ma­ta­se­hem­mer und andere medi­ka­men­töse Hor­mon­de­pri­va­tio­nen mit GnRH-Ana­loga, Anti­ös­tro­ge­nen und Anti­an­dro­ge­nen, einige Anti­de­pres­siva, Anti­epi­lep­tika, Anti­ko­agu­la­tio­nen, eine hoch­ak­tive anti­re­tro­vi­rale The­ra­pie, Immun­sup­pres­siva und Zyto­sta­tika, Pro­to­nen­pum­men­hem­mer, Glu­ko­kor­ti­ko­ide, gewisse Anti­dia­be­tika wie Gli­ta­zone und in wei­te­rem Sinn Medi­ka­mente, die Stürze begüns­ti­gen wie bei­spiels­weise Seda­tiva oder Neu­ro­lep­tika. Dazu kom­men noch Schlei­fen­di­ure­tika, bestimmte Kon­tra­zep­tiva wie Medroxy­pro­ges­te­ro­naze­tat und eine Über­do­sie­rung an Schild­drü­sen­hor­mo­nen. Auch im Zusam­men­hang mit einer exzes­si­ven Ein­nahme von Vit­amin A in Regio­nen ohne ende­mi­schen Man­gel konnte in eini­gen Stu­dien ein erhöh­tes Risiko für Hüft­frak­tu­ren fest­ge­stellt werden. 

„Die wich­tigs­ten zusätz­li­chen Fak­to­ren der Medi­ka­men­ten-indu­zier­ten Osteo­po­rose sind natür­lich die Krank­hei­ten selbst, die durch das Medi­ka­ment behan­delt wer­den und die ja sehr oft mit einer ver­mehr­ten Kno­chen­re­sorp­tion oder gestör­ten Kno­chen­for­ma­tion, Sturz­nei­gung, Ent­zün­dung, Resorp­ti­ons­stö­rung und Immo­bi­li­tät ein­her­ge­hen“, ergänzt Univ. Prof. Hein­rich Resch von der II. Medi­zi­ni­schen Abtei­lung mit Gas­tro­en­te­ro­lo­gie und Rheu­ma­to­lo­gie am Kran­ken­haus der Barm­her­zi­gen Schwes­tern in Wien. Die Liste der Erkran­kun­gen, die mit einem erhöh­ten Frak­tur­ri­siko ein­her­ge­hen, ist lange. Spe­zi­ell bei chro­ni­schen Erkran­kun­gen emp­fiehlt Prei­sin­ger, auch an die Kno­chen zu den­ken. Vor allem beim Cus­hing-Syn­drom, mani­fes­ter und sub­kli­ni­scher Hyper­t­hy­reose, Dia­be­tes mel­li­tus Typ I und II, Epi­lep­sie, Herz­in­suf­fi­zi­enz, pri­mä­ren Hyper­pa­ra­thy­reo­idis­mus, rheu­ma­to­ider Arthri­tis, Spon­dy­li­tis anky­los­ans, Hypo­go­na­dis­mus und chro­ni­schen Atem­wegs­er­kran­kun­gen sollte die Mög­lich­keit einer sekun­dä­ren Osteo­po­rose berück­sich­tigt wer­den. Die ergän­zen­den Risi­ko­fak­to­ren der Medi­ka­men­ten-indu­zier­ten Osteo­po­rose ent­spre­chen denen der Osteo­po­rose im All­ge­mei­nen. Dazu gehö­ren Alter, Geschlecht, vor­an­ge­gan­gene Frak­tu­ren – vor allem ver­te­brale -, die Fami­li­en­ana­mnese im Hin­blick auf Frak­tu­ren, mul­ti­ple Stürze, Immo­bi­li­tät, Niko­tin- und Alko­hol­kon­sum, Unter­ge­wicht, redu­zierte Kno­chen­mi­ne­ral­dichte, Man­gel an Vit­amin D und Kal­zium, ein erhöh­ter Homo­zys­tein­wert und baria­tri­sche Ope­ra­tio­nen. „Jede Frak­tur erhöht das Risiko für wei­tere Frak­tu­ren“, gibt Prei­sin­ger zu beden­ken. Sie bedau­ert, dass Pati­en­ten mit Frak­tu­ren zwar pri­mär gut ver­sorgt wer­den, aber der Grund für die Frak­tur oft nicht wei­ter abge­klärt wird. „Frak­tur­prä­ven­tion ist Vor­sorge“, fasst Prei­sin­ger zusam­men.

Fünf­fa­che Erhö­hung des Frakturrisikos

Die bedeu­tendste und bekann­teste Form der Medi­ka­men­ten-indu­zier­ten Osteo­po­rose ist jene, die durch Glu­ko­kor­ti­ko­ide indu­ziert wird. Diese grei­fen über meh­rere Mecha­nis­men in den Kno­chen- und Kaliz­um­stoff­wech­sel ein. „Prin­zi­pi­ell ist das Osteo­po­rose- oder Frak­tur­ri­siko bei Glu­ko­kor­ti­ko­iden abhän­gig von Dosis und The­ra­pie­dauer, wobei sich bereits nach sechs­mo­na­ti­ger Kor­ti­sonthe­ra­pie in einem Dosis­be­reich von zehn bis 20 Mil­li­gramm ein viel­fa­ches Frak­tur­ri­siko zeigt und signi­fi­kante Abfälle der Kno­chen­dichte“, berich­tet Resch. 30 bis 50 Pro­zent der Pati­en­ten, die eine Lang­zeit­be­hand­lung mit Glu­ko­kor­ti­ko­iden erhal­ten, erlei­den eine Frak­tur, wobei der Kno­chen­ver­lust in den ers­ten sechs bis zwölf Mona­ten beson­ders hoch ist. Ein erhöh­tes Frak­tur­ri­siko wurde für Dosen von Pred­ni­son oder eines Äqui­va­lents für 2,5 bis 7,5 mg pro Tag bereist wenige Monate nach The­ra­pie­be­ginn nach­ge­wie­sen. „Eine ein­ma­lige Behand­lung zur Reduk­tion von ent­zünd­li­chem Gesche­hen und Schmerz hat kei­nen Ein­fluss auf den Kno­chen­stoff­wech­sel“, bestä­tigt Prei­sin­ger. „Jedoch führt eine orale oder inha­la­tive Dau­er­be­hand­lung mit 7,5 mg Pred­ni­son zu einer fünf­fa­chen Erhö­hung des Frakturrisikos.“

Frauen in der Post­me­no­pause und ältere Män­ner sind beson­ders gefähr­det. Zusätz­li­che Risi­ko­fak­to­ren wie ein nied­ri­ger BMI, Alko­hol­ab­usus oder Rau­chen und die zugrun­de­lie­gen­den Erkran­kun­gen erhö­hen das Osteo­po­ro­se­ri­siko. Da es unter einer Kor­ti­son-Lang­zeit­the­ra­pie rela­tiv rasch zu einem Kno­chen­ver­lust kommt und es meis­tens keine kli­ni­schen Mani­fes­ta­tio­nen gibt, sollte eine Risi­ko­ab­schät­zung mög­lichst bald erfol­gen. Die häu­fig auf­tre­ten­den ver­te­bra­len Frak­tu­ren sind oft asym­pto­ma­tisch und Zufalls­be­funde im Rönt­gen. Grund­sätz­lich sollte jeder Pati­ent mit einer län­ger als drei Monate dau­ern­den Glu­ko­kor­ti­koid-The­ra­pie im Hin­blick auf ein erhöh­tes Frak­tur­ri­siko eva­lu­iert wer­den. Prei­sin­ger ver­weist dar­auf, wie rele­vant die Ana­mnese und kli­ni­sche Unter­su­chung sind, die um Vor­her­sa­ge­mo­delle des indi­vi­du­el­len Frak­tur­ri­si­kos wie Frac­ture Risk Assessment–Tool (FRAX) oder das DVO-Risi­ko­mo­dell 2014 ergänzt wer­den kön­nen. Eine Kno­chen­dich­te­mes­sung mit­tels DXA ist emp­feh­lens­wert bei Pati­en­ten, die älter als 40 Jahre sind und min­des­tens drei Monate hin­durch Glu­ko­kor­ti­ko­ide ein­ge­nom­men haben, sowie bei jün­ge­ren Pati­en­ten, die Glu­ko­kor­ti­ko­ide in hoher Dosie­rung oder über einen lan­gen Zeit­raum ein­neh­men müs­sen. „Zur wei­te­ren Abklä­rung kann ein Rönt­gen der Wir­bel­säule ebenso not­wen­dig sein wie eine Labor­dia­gnos­tik zur Erfas­sung mög­li­cher Risi­ko­fak­to­ren oder sekun­dä­rer Ursa­chen“, sagt Preisinger.

The­ra­pie­mög­lich­kei­ten

Bis­phos­pho­nate wer­den zur Prä­ven­tion und The­ra­pie der Glu­ko­kor­ti­koid-indu­zier­ten Osteo­po­rose ein­ge­setzt, da sie eine Zunahme der Kno­chen­dichte und eine signi­fi­kante Sen­kung der Frak­tur­rate bewir­ken. Zusätz­lich sollte eine Lebens­stil­mo­dif­kat­ion sowie eine Basis­the­ra­pie mit Kal­zium und Vit­amin D erfol­gen. Liegt kein Vit­amin D‑Mangel vor, ist die Ver­ab­rei­chung von 800 inter­na­tio­na­len Ein­hei­ten pro Tag adäquat; Pati­en­ten mit einem ernied­rig­ten Serum 25-Hydroxy-Vit­amin D‑Spiegel benö­ti­gen eine höhere Dosis. Solange die Behand­lung mit den Ste­ro­iden fort­ge­setzt wird, ist auch die Prä­ven­tion oder The­ra­pie der Glu­ko­kor­ti­koid-indu­zier­ten Osteo­po­rose not­wen­dig. „Bei The­ra­pien, die eine Medi­ka­men­ten-indu­zierte Osteo­po­rose ver­ur­sa­chen kön­nen und keine Alter­na­ti­ven haben, sollte immer mit der mög­lichst nied­rigs­ten Dosie­rung aus­ge­kom­men wer­den“, meint Resch. Zusätz­lich könne ein Osteo­po­ro­se­me­di­ka­ment gege­ben und kurz­fris­tige Kno­chen­dich­te­mes­sun­gen durch­ge­führt wer­den; anfangs in jähr­li­chen Abständen.

Die durch eine Tumor­the­ra­pie indu­zierte Osteo­po­rose ent­steht einer­seits durch Strah­len­the­ra­pie, Immo­bi­li­sa­tion, Man­gel­er­näh­rung und psy­cho­so­ma­ti­sche Effekte einer­seits sowie ande­rer­seits durch den Ein­satz von hoch­do­sier­ten Glu­ko­kor­ti­ko­iden, Zyto­sta­tika wie Metho­trexat, Pro­car­ba­zin und Cyclo-/Ifos­fa­mid und einem The­ra­pie-indu­zier­ten Hypo­go­na­dis­mus. Vor allem eine Anti­hor­mon­the­ra­pie mit­tels GnRH-Ana­loga, Aro­ma­ta­se­hem­mern, Östro­gen­ant­ago­nis­ten wie Tam­oxi­fen und Anti­an­dro­ge­nen kann zu einer schwe­ren Osteo­po­rose füh­ren. Eine Risi­ko­eva­lua­tion mit FRAX kann das Osteo­po­rose-Risiko für Frauen, die an einem Mam­ma­kar­zi­nom lei­den, unter­schät­zen, da die­ses Vor­her­sa­ge­mo­dell nicht für diese Pati­en­ten­gruppe kon­zi­piert ist. Trotz­dem kann – diver­sen inter­na­tio­na­len Emp­feh­lun­gen ent­spre­chend – eine Risi­ko­ab­schät­zung erfol­gen, indem im Fra­ge­bo­gen das Feld für Rheu­ma­to­ide Arthri­tis ange­kreuzt wird, da diese Pati­en­ten ein ver­gleich­ba­res Risi­ko­pro­fil haben. Zu Beginn der Behand­lung mit Aro­ma­tas­ein­hi­bi­to­ren sollte wie­derum eine Kno­chen­dich­te­mes­sung durch­ge­führt wer­den. Mit The­ra­pie­be­ginn wer­den ver­mehrte Bewe­gung, Niko­tin­ka­renz sowie die Ein­nahme von Kal­zium und Vit­amin D emp­foh­len. Pati­en­ten mit einem T‑Score von klei­ner ‑2,5 und erhöh­tem Frak­tur­ri­siko wird eine The­ra­pie mit Bis­phos­pho­na­ten ange­ra­ten. Bei einer Unver­träg­lich­keit kann auch Deno­sumab zum Ein­satz kom­men. Bei der Behand­lung des Pro­statakar­zi­noms besteht auf­grund des zumeist hohen Lebens­al­ters der Pati­en­ten eine alters­be­dingte Osteo­po­rose, wel­che durch den the­ra­peu­tisch gewünsch­ten Hypo­go­na­dis­mus das Risiko für Ober­schen­kel- und Wir­bel­kör­per­frak­tu­ren um das Zwölf­fa­che erhöht.

Etwa die Hälfte der Per­so­nen, die eine Organ­trans­plan­ta­tion hin­ter sich haben, lei­det in spä­te­ren Jah­ren an einer mani­fes­ten Osteo­po­rose, wobei der Kno­chen­schwund im ers­ten Trans­plan­ta­ti­ons­jahr beson­ders pro­gres­siv ver­läuft. Die Patho­ge­nese der Trans­plan­ta­ti­ons-Osteo­po­rose ist kom­plex und unter ande­rem durch die lang­jäh­rige Immun­sup­pres­sion mit Glu­ko­kor­ti­ko­iden und Cal­ci­n­eu­rin-Inhi­bi­to­ren wie Cyclo­s­po­rin A und Tacro­li­mus bedingt. Der nega­tive Effekt auf den Kno­chen­stoff­wech­sel hängt auch hier von der Dosis und der Behand­lungs­dauer ab. Der früh­zei­tige Ein­satz von Bis­phos­pho­na­ten, Vit­amin D und einem ent­spre­chen­den Mus­kel­trai­ning kann die Ent­ste­hung von Frak­tu­ren bereits im Vor­feld reduzieren.

Die Lang­zeit­ein­nahme von Anti­epi­lep­tika führt sowohl anfalls­be­dingt als auch phar­ma­ko­lo­gisch über eine Reduk­tion der Kno­chen­dichte zu einem zwei­fach erhöh­ten Frak­tur­ri­siko. Enzym-indu­zie­rende Ani­t­epi­lep­tika stel­len vor allem bei unter 50-Jäh­ri­gen ein erhöh­tes Risiko für Osteo­po­rose dar. Da Anti­epi­lep­tika zu einem Vit­amin D‑Mangel und sekun­dä­rem Hyper­pa­ra­thy­reo­idis­mus füh­ren kön­nen, spielt die Erhe­bung und Sup­ple­men­tie­rung von Vit­amin D und Kal­zium eine wich­tige Rolle in der Therapie.

Der Ein­satz von tri­zy­kli­schen Anti­de­pres­siva, SSRIs und SNRIs wird eben­falls mit einer redu­zier­ten Kno­chen­dichte und einem erhöh­ten Frak­tur­ri­siko in Ver­bin­dung gebracht. Die Patho­ge­nese der Osteo­po­rose bei depres­si­ven Pati­en­ten ist ver­mut­lich mul­ti­fak­to­ri­ell bedingt durch Anti­de­pres­siva, Komor­bi­di­tä­ten, Lebens­stil und Ver­än­de­run­gen im Stoff­wech­sel ganz gene­rell. Vor allem bei Frauen in der Post­me­no­pause und ältere Män­ner wie­sen in eini­gen Stu­dien ein deut­lich erhöh­tes Frak­tur­ri­siko unter SSRIs auf, wel­ches sich auch bei Pati­en­ten ohne eine Reduk­tion der Kno­chen­dichte zeigte.

Auch die hoch­ak­tive anti­re­tro­vi­rale The­ra­pie mit Pro­teinasein­hi­bi­to­ren ist mit einer erhöh­ten Prä­va­lenz von Osteo­po­rose asso­zi­iert. HIV-Pati­en­ten wei­sen ein drei­fach erhöh­tes Risiko für eine Osteo­po­rose und eine Stö­rung des Vit­amin D‑Metabolismus auf.

Die Anti­ko­agu­lan­tien-indu­zierte Osteo­po­rose durch Hepa­rin ist bereits seit eini­gen Jahr­zehn­ten bekannt, wobei eine signi­fi­kante Abnahme der Kno­chen­dichte und eine Zunahme des Frak­tur­ri­si­kos ein­deu­tig von Dauer und Dosis abhän­gen. Betrof­fen sind vor allem tra­be­ku­läre Kno­chen; aller­dings ist die Abnahme der Kno­chen­dichte nach Abset­zen der Anti­ko­agu­la­tion in Abhän­gig­keit von der Grund­er­kran­kung rever­si­bel. Nie­der­mo­le­ku­la­res Hepa­rin hat in Bezug auf den Kno­chen deut­lich weni­ger Neben­wir­kun­gen als unfrak­tio­nier­tes Hepa­rin. Fonda­pa­ri­nux, ein syn­the­ti­scher und selek­ti­ver Hem­mer des Fak­tor Xa, konn­ten in vitro keine Effekte auf die Osteo­b­las­ten­dif­fe­ren­zie­rung oder deren Funk­tion nach­ge­wie­sen wer­den. Eine Lang­zeit­the­ra­pie mit Cou­ma­rin­der­via­ten wird dage­gen als unab­hän­gi­ger Risi­ko­fak­tor für osteo­po­ro­ti­sche Frak­tu­ren – vor allem im Bereich der Wir­bel­kör­per und Rip­pen – angesehen.

Erhöh­tes Frak­tur­ri­siko durch PPIs

Pro­to­nen­pum­pen­hem­mer und Anta­zida füh­ren über eine Erhö­hung des pH-Wer­tes im Magen­saft zur ver­min­der­ten Resorp­tion von Kaliz­um­sal­zen, was vor allem bei älte­ren Pati­en­ten einen nega­ti­ven Effekt auf den Kno­chen­stoff­wech­sel haben kann. Der exakte Pathome­cha­nis­mus des erhöh­ten Frak­tur­ri­si­kos unter der Ein­nahme von PPIs ist nicht bekannt. Bei einer kon­sis­ten­ten Ein­nahme über meh­rere Jahre kommt es zu einem erhöh­ten Risiko für Hüft- und Wir­bel­frak­tu­ren bis zu 60 Pro­zent. Die Ver­ab­rei­chungs­dauer und auch die Dosis soll­ten daher so kurz wie mög­lich erfol­gen und zusätz­lich Kal­zium- und Vit­amin D ver­ab­reicht wer­den. „Wäh­rend die alters­be­dingte Osteo­po­rose ein dyna­misch kaum rever­si­bler Pro­zess ist, lässt sich bei einer Medi­ka­men­ten-indu­zier­ten Osteo­po­rose durch Weg­las­sen der ent­spre­chen­den Phar­maka sehr wohl eine Restau­rie­rung des Kno­chen­stoff­wech­sels erwar­ten“, merkt Resch an. Vor allem im jün­ge­ren Lebens­al­ter sei der mensch­li­che Orga­nis­mus aus eige­ner Kraft in der Lage, den Medi­ka­men­ten-indu­zier­ten Kno­chen­sub­stanz­ver­lust wie­der zu kom­pen­sie­ren und auszugleichen.

© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 15–16 /​15.08.2019