Dos­sier Onko­lo­gie: Spitzen-Therapie

10.03.2019 | Medizin


Nach Herz-/Kreis­lauf­erkran­kun­gen ist Krebs die zweit­häu­figste Todes­ur­sa­che in Öster­reich. Ver­gleicht man die Fünf-Jah­res-Über­le­bens­rate von ein­zel­nen Krebs­ar­ten in Europa liegt Öster­reich ein­deu­tig im Spitzenfeld.

In den ver­gan­ge­nen 25 Jah­ren ist es bei Krebs­er­kran­kun­gen zu einer Ver­län­ge­rung der Über­le­bens­zeit von 25 Pro­zent gekom­men. Wegen der Ver­füg­bar­keit von neuen The­ra­pie­for­men wird Krebs oft chro­ni­fi­ziert. Eine der­art kon­zen­trierte Ent­wick­lung wie der­zeit habe es bis­lang noch nie gege­ben, betont Univ. Prof. Chris­toph Zielin­ski vom Vienna Can­cer Cen­ter. „Die Bücher der Krebs­the­ra­pie wer­den neu geschrie­ben“, so der Experte.

Zu die­ser rapi­den Ent­wick­lung ist es aus meh­re­ren Grün­den gekom­men: einer­seits durch die Ein­füh­rung von Immun­the­ra­pien, die die kör­per­ei­gene Abwehr gegen Tumore mobi­li­sie­ren. Die­ses Erfolg ver­spre­chende Modell wurde 2018 mit einem Nobel­preis aus­ge­zeich­net. Anfänge dazu gab es bereits in den 1980er Jah­ren durch Prof. Ste­ven Rosen­berg durch die For­schung mit Tumor-infil­trie­ren­den Lym­pho­zy­ten. Ande­rer­seits stel­len die direkte Über­tra­gung von Labor, Dia­gnos­tik und Unter­su­chun­gen in die Kli­nik ein­ma­lige Ent­wick­lungs­schritte dar.

Im Rah­men der Behand­lung eines bestimm­ten Typs des Schild­drü­sen­kar­zi­noms, wurde in einer groß ange­leg­ten Stu­die ana­ly­siert, wel­che mole­ku­la­ren Ver­än­de­run­gen bei Krebs­er­kran­kun­gen bestehen. Im Zuge die­ser Ana­ly­sen wurde die Muta­tion eines Gens (BRAF) gefun­den, die auch bei etwa 50 Pro­zent aller Fälle von mali­gnem Mela­nom vor­liegt und the­ra­peu­tisch gezielt behan­delt wer­den kann. Die idente The­ra­pie wurde dar­auf­hin auch beim ana­plas­ti­schen Schild­drü­sen­kar­zi­nom ein­ge­setzt mit der Kon­se­quenz, dass die beim mali­gnen Mela­nom viel­ver­spre­chende The­ra­pie nun erfolg­reich beim ana­plas­ti­schen Schild­drü­sen­kar­zi­nom mit BRAF-Muta­tion zum Ein­satz kom­men kann. Zielin­ski dazu: „Die­ses Bei­spiel zeigt, dass eine BRAF-Muta­tion ent­schei­dend für die Bio­lo­gie des ana­plas­ti­schen Schild­drü­sen­kar­zi­noms ist und erfolg­reich gezielt behan­delt wer­den kann.“ Die Über­set­zung von wis­sen­schaft­li­chen Erkennt­nis­sen in die Kli­nik und die dar­aus resul­tie­ren­den kli­ni­schen Ergeb­nisse stel­len einen ent­schei­den­den Punkt dar, wie Zielin­ski betont. „Ein Ablauf, den man sich nur wün­schen kann“, unter­streicht Zielin­ski und gesteht ein, dass wir erst „am Anfang einer bemer­kens­wer­ten Ent­wick­lung ste­hen, bei der viel mehr sol­cher ziel­ge­rich­te­ter The­ra­pien zur Anwen­dung kom­men werden.“

Tumore kön­nen in der Umge­bung befind­li­che Zel­len des Immun­sys­tems para­ly­sie­ren, indem sie eine phy­si­sche Inter­ak­tion mit die­sen Zel­len auf­wei­sen. „Die neuen The­ra­pien para­ly­sie­ren die Para­lyse, indem sie diese Inter­ak­tion auf­he­ben und somit die Zel­len des Immun­sys­tems in die Lage ver­set­zen, Tumor­zel­len zu zer­stö­ren“, erklärt Zielin­ski. Diese bio­lo­gi­sche Akti­vie­rung von schlum­mern­den Kom­pe­ten­zen hat tat­säch­lich zu einem Para­dig­men­wech­sel bei der The­ra­pie von bös­ar­ti­gen Erkran­kun­gen geführt. Bei etwa 15 ver­schie­de­nen Krebs­er­kran­kun­gen ist die Immun­the­ra­pie bereits regis­triert, wobei mehr als 2.000 Stu­dien zu die­sem Thema der­zeit „unter­wegs“ sind.

„Es konn­ten zwar nicht bei allen Tumo­ren diese enor­men Fort­schritte erzielt wer­den, aber die medi­ka­men­töse Krebs­the­ra­pie hat sich ohne Zwei­fel dra­ma­tisch ver­än­dert“, betont Univ. Prof. Gabriela Kor­nek, Onko­lo­gin und ärzt­li­che Direk­to­rin des AKH Wien. Ver­gleicht man die Fünf-Jah­res-Über­le­bens­rate von ein­zel­nen Krebs­er­kran­kun­gen in Europa, liegt Öster­reich ein­deu­tig im Spit­zen­feld: Sie beträgt bei Pro­sta­ta­krebs 90,4 Pro­zent, 71,4 Pro­zent beim Nie­ren­zel­len­kar­zi­nom und 16,7 Pro­zent bei Lun­gen­krebs. In Deutsch­land sind es 89,4 Pro­zent bei Pro­sta­ta­krebs, 70,2 Pro­zent beim Nie­ren­zel­len­kar­zi­nom und 15,6 Pro­zent bei Lun­gen­krebs. Das Euro­päi­sche Mit­tel liegt bei 83,4 Pro­zent bei Pro­sta­ta­krebs, 60,6 Pro­zent beim Nie­ren­zel­len­kar­zi­nom und 13 Pro­zent bei Lungenkrebs.

Wie sehr sich die Fünf-Jah­res-Über­le­bens­zeit von den Jah­ren 1975 bis 1977 gegen­über dem Zeit­raum 2006 bis 2012 ver­bes­sert hat, ver­an­schau­li­chen fol­gende Durch­schnitts­werte: Ins­ge­samt hat sich Über­le­bens­zeit bei allen Krebs­ar­ten von 50,3 Pro­zent auf 66,4 Pro­zent ver­bes­sert. Beim Pro­sta­ta­krebs bei­spiels­weise von 67,8 Pro­zent auf 99,3 Pro­zent, beim Mam­ma­kar­zi­nom von 74,8 Pro­zent auf 90,8 Pro­zent, beim Nie­ren­tu­mor von 50,1 auf 74,7 Pro­zent, bei aku­ten Leuk­ämien von 34,2 auf 62,7 Pro­zent, bei Leber­krebs von 3,4 auf 18,1 Pro­zent und beim Pan­kre­as­kar­zi­nom von 2,5 auf 8,5 Prozent.

Per­so­na­li­sierte The­ra­pie etabliert

In den ver­gan­ge­nen Jah­ren wurde das Prin­zip der per­so­na­li­sier­ten The­ra­pie eta­bliert. So zeigte sich bei­spiels­weise beim Ade­no­kar­zi­nom der Lunge, dass Nicht­rau­cher, Frauen und vor allem Asia­tin­nen beson­ders gut auf eine medi­ka­men­töse The­ra­pie mit Tyro­sin­ki­nase-Inhi­bi­to­ren (TKI) anspre­chen und eine sehr gute Über­le­bens­wahr­schein­lich­keit auf­wie­sen. Es wur­den wei­tere Sub­ty­pen des Lun­gen­kar­zi­noms defi­niert, die spe­zi­elle Muta­tio­nen (ALK, ROS, EGFR, etc.) auf­wei­sen, und mit ziel­ge­rich­te­ten Medi­ka­men­ten behan­delt wer­den kön­nen. Im direk­ten Ver­gleich von Che­mo­the­ra­pie und einer moder­nen ziel­ge­rich­te­ten The­ra­pie mit TKI konnte ein­deu­tig nach­ge­wie­sen wer­den, dass Pati­en­ten, die TKI erhal­ten haben, deut­lich län­ger leb­ten, wenn eine ent­spre­chende Muta­tion im Tumor nach­ge­wie­sen wer­den konnte. War die­ses Merk­mal jedoch nicht vor­han­den, erwies sich die Che­mo­the­ra­pie als signi­fi­kant wirksamer.

Noch vor weni­gen Jah­ren zeigte sich ein kom­plett ande­res Bild: Die The­ra­pie für alle Pati­en­ten war nahezu ident – in Form einer Che­mo­the­ra­pie. „Hier waren die Über­le­bens­ra­ten, wenn der Tumor fort­ge­schrit­ten und nicht durch eine Ope­ra­tion ent­fern­bar war, sehr trist – so um ein Jahr“, unter­streicht Kor­nek. Das hat sich dra­ma­tisch geän­dert: Der Tumor wird nicht nur nach dem mikro­sko­pi­schen Bild beur­teilt, son­dern durch ergän­zende Ver­fah­ren wie das Next Genera­tion Sequen­cing (NGS) mit Ein­tei­lung nach Sub­ty­pen erwei­tert und ziel­ge­rich­tet behan­delt. Seit weni­gen Mona­ten wurde das the­ra­peu­ti­sche Arma­men­ta­rium zusätz­lich um die Immun­the­ra­pie erwei­tert; sie wird ent­we­der alleine oder in Kom­bi­na­tion mit einer Che­mo­the­ra­pie oder einer zwei­ten immun­the­ra­peu­ti­schen Sub­stanz verabreicht.

Auch beim Nie­ren­zel­len­kar­zi­nom gab es vor 15 Jah­ren mit Aus­nahme einer hoch­do­sier­ten Inter­fe­ron­gabe, die neben­wir­kungs­reich aber wenig effek­tiv war, kei­ner­lei medi­ka­men­töse Behand­lungs­op­tio­nen. Seit der Eta­blie­rung von ziel­ge­rich­te­ten Medi­ka­men­ten, vor allem der anti-angio­ge­ne­ti­schen Sub­stan­zen, im Jahr 2006 konnte die durch­schnitt­li­che Über­le­bens­dauer im meta­stasier­ten Sta­dium von 13 Mona­ten auf mehr als 26 Monate ver­dop­pelt wer­den. In eini­gen Fäl­len war sogar Hei­lung in fort­ge­schrit­te­nen Krank­heits­sta­dien möglich.

CAR-T-Zell-The­ra­pie

Dra­ma­ti­sche Ver­bes­se­rung bei der Behand­lung von Blut­krebs konnte durch den Ein­satz der CAR-T-Zell-The­ra­pie (Chi­me­ric Anti­gen Recep­tor) erreicht wer­den. Dabei han­delt es sich um eine Krebs­im­mun­the­ra­pie, bei der in einem ein­ma­li­gen Ver­fah­ren die T‑Lymphozyten aus dem Blut des Pati­en­ten her­aus­ge­fil­tert, sepa­riert, ein­ge­fro­ren und in Spe­zi­al­la­bors nach Ame­rika geschickt wer­den. Dort wer­den die T‑Lymphozyten ver­än­dert, indem das Gen­ma­te­rial eines Virus ein­ge­schleust wird. Diese ver­än­der­ten Lym­pho­zy­ten wer­den wie­der refun­diert und sind nun in der Lage, Krebs­zel­len zu erken­nen und zu zer­stö­ren. Der­zeit gibt es diese spe­zia­li­sier­ten Labors nur in den USA; sie sol­len nach und nach auch in Europa ange­sie­delt werden.

Große Auf­merk­sam­keit erlangte die CAR-T-Zell-The­ra­pie durch ein klei­nes Mäd­chen in den USA, das an einer B‑Vor­läu­fer­zell-ALL erkrankt war und eine Lebens­er­war­tung von nur noch weni­gen Wochen hatte. Alle The­ra­pie­ver­su­che schei­ter­ten, bis 2012 im Kin­der­kran­ken­haus von Phil­adel­phia mit einer CAR-T-Zell-The­ra­pie begon­nen wurde – mit Erfolg: Das Mäd­chen hat bis heute kein Rezidiv.

Aktu­ell wer­den in Aus­wei­tung bis­he­ri­ger kli­ni­scher Ergeb­nisse bei der Behand­lung von onko­lo­gi­schen Erkran­kun­gen meh­rere The­ra­pie­for­men erprobt: Dabei kön­nen ver­schie­dene Immun­the­ra­pien zum Ein­satz kom­men, die wie­derum auf ver­schie­dene Zell­po­pu­la­tio­nen abzie­len. Ebenso wer­den auch Immun­the­ra­pien mit Che­mo­the­ra­pie und gezielte mole­ku­lare The­ra­pien kom­bi­niert. „Wir haben hier eine Viel­zahl von sehr auf­re­gen­den Ent­wick­lun­gen vor uns, die wir inner­halb der nächs­ten weni­gen Jahre erle­ben wer­den“, ist Zielin­ski über­zeugt. Kor­nek ergänzt: „Heut­zu­tage bekommt jeder, der in Öster­reich ver­si­chert ist und an Krebs erkrankt, die The­ra­pie, die der Arzt fest­legt. Wir spre­chen bei die­sen The­ra­pien immer­hin von Kos­ten von min­des­tens 200.000 Euro pro Jahr“.

Dank der sup­por­ti­ven The­ra­pie könn­ten spe­zi­ell die Haupt­ne­ben­wir­kun­gen der Che­mo­the­ra­pie – Übel­keit und Haar­aus­fall – Fort­schritte erzielt wer­den. Bei­spiels­weise die Übel­keit kann mitt­ler­weile bei vie­len Pati­en­ten, die eine Che­mo­the­ra­pie erhal­ten, beherrscht wer­den. Der Haar­aus­fall ist zwar nach wie vor ein Thema – „aber die Pati­en­ten haben gelernt, damit zu leben, wenn das Ergeb­nis ein ent­spre­chen­des ist“, so Zielin­ski. Ursprüng­lich sei man bei den ziel­ge­rich­te­ten The­ra­pien davon aus­ge­gan­gen, dass sie so ziel­ge­rich­tet sind, dass sie keine Neben­wir­kun­gen hät­ten. Dies hat sich aller­dings nicht bewahr­hei­tet, auch wenn die Art der Neben­wir­kun­gen sich deut­lich gegen­über ande­ren Krebs­the­ra­pien ver­än­dert hat. Nur in der Hand des Kun­di­gen kön­nen diese Neben­wir­kun­gen erkannt und ent­spre­chende Gegen­maß­na­hem ergrif­fen werden.

In den 1980er und 1990er Jah­ren – weiß Chris­toph Zielin­ski – „gab es als the­ra­peu­ti­sche Option de facto nur die Che­mo­the­ra­pie, in man­chen Fäl­len hor­mo­nelle The­ra­pien“. Seit dem Can­cer Genome Pro­ject im Jahr 2004 ist das gesamte Genom von Krebs­er­kran­kun­gen bekannt. Man weiß, wel­che Mole­küle tat­säch­lich zu den Ver­än­de­run­gen an Krebs­zel­len füh­ren kön­nen, die ein unkon­trol­lier­tes Wachs­tum nach sich zie­hen. Zwi­schen 2011 und 2016 – also inner­halb von fünf Jah­ren – wur­den mehr als 60 Medi­ka­mente zuge­las­sen, die gezielt gegen sol­che Mole­küle gerich­tet sind. „Diese Viel­zahl von neuen Optio­nen bedeu­tet aber auch eine Viel­zahl von neuen Neben­wir­kun­gen, die wir nicht gekannt haben“, sagt Zielin­ski. Durch den Ein­satz der Immun­the­ra­pie etwa wird das kör­per­ei­gene Immun­sys­tem akti­viert. „Hier ler­nen wir, nicht nur die The­ra­pie zu defi­nie­ren, son­dern wir ler­nen auch, wel­che Neben­wir­kun­gen es gibt und wie wir sie beherr­schen können.“

Die Che­mo­the­ra­pie selbst ist nicht ein­mal 100 Jahre alt. „Nach einem Senf­gas-Anschlag wäh­rend des Zwei­ten Welt­krie­ges hat man eher zufäl­lig fest­ge­stellt, dass die dabei ums Leben gekom­me­nen Matro­sen keine Blut­zel­len mehr auf­wie­sen“, berich­tet Kor­nek. Stick­stoff­lost, ein Deri­vat von Senf­gas, das Zel­len in Tumo­ren des lympha­ti­schen Gewe­bes tötet, zeigte sich gegen Lymph­drü­sen­krebs und Leuk­ämie wirk­sam. Das war 1942. Ein Jahr spä­ter wurde der erste Pati­ent mit einem Abkömm­ling von Senf­gas behan­delt. Trotz zahl­rei­cher Inno­va­tio­nen in der The­ra­pie gibt es jedoch nach wie vor Indi­ka­tio­nen, bei denen die Che­mo­the­ra­pie die erste Wahl dar­stellt: etwa beim Hoden­kar­zi­nom, bei der adju­van­ten The­ra­pie des Mam­ma­kar­zi­noms und auch beim Dick­darm­kar­zi­nom – mit guten Erfolgs­chan­cen. „Man darf nicht glau­ben, dass man die Che­mo­the­ra­pie de facto ver­las­sen hat. Die­sen Feh­ler darf man nicht machen“, unter­streicht Zielin­ski. (cs)


Inter­view: Univ. Prof. Chris­toph Zielin­ski
Län­ger leben mit Krebs

Große Her­aus­for­de­run­gen sieht Univ. Prof. Chris­toph Zielin­ski, Lei­ter des Vienna Can­cer Cen­ters, auf die Gesell­schaft zukom­men. Der Grund: Men­schen mit Krebs leben län­ger, als dies frü­her der Fall war. Und irgend­wann wer­den auch sie pfle­ge­be­dürf­tig und müs­sen betreut wer­den, wie er im Gespräch mit Chris­tina Schaar betont.

Warum steigt die Zahl der Kar­zi­nom-beding­ten Todes­fälle trotz aller Erfolge in der The­ra­pie wei­ter an?
In vie­len ver­schie­de­nen Län­dern welt­weit ist Krebs zur häu­figs­ten Todes­ur­sa­che gewor­den und hat bedau­er­li­cher­weise die Herz-Kreis­lauf­erkran­kun­gen über­holt. Dies ist zum Teil dar­auf zurück­zu­füh­ren, dass Krebs sta­tis­tisch gese­hen eine Erkran­kung des höhe­ren Alters ist und die Fälle, in denen junge Men­schen von Krebs betrof­fen sind, blei­ben uns im Gedächt­nis, weil es sich meist um beson­ders tra­gi­sche Fälle handelt.

Wel­che ande­ren Fak­to­ren spie­len noch eine Rolle?
Sowohl die Welt­be­völ­ke­rung als auch die Gesund­heit der Bevöl­ke­rung haben sich geän­dert. In Afrika oder in Asien bei­spiels­weise erle­ben Men­schen ihre Krebs­er­kran­kung über­haupt nicht, da sie schlech­ten hygie­ni­schen und medi­zi­ni­schen Umstän­den zum Opfer fie­len. Je mehr diese Umstände ver­bes­sert wer­den, umso eher haben diese Men­schen eine Chance, älter zu wer­den. Und damit erhöht sich auch deren Wahr­schein­lich­keit, an Krebs zu erkranken.

Wel­chen Bei­trag müs­sen die Gesund­heits­sys­teme dazu leis­ten?
Es gibt eine WHO-Liste mit unent­behr­li­chen Arz­nei­mit­teln, soge­nann­ten ‚essen­tial medi­ci­nes‘. Diese beinhal­tet auch Onko­lo­gika. Wenn Regie­run­gen ver­nünf­tig über­le­gen, wer­den sie rea­li­sie­ren, dass sie der Bevöl­ke­rung nicht nur ein Leben in stei­gen­dem Reich­tum garan­tie­ren müs­sen, son­dern auch in zuneh­men­der Gesund­heit. So hat zum Bei­spiel die rumä­ni­sche Regie­rung unlängst beschlos­sen, viele Medi­ka­mente zu finan­zie­ren, die bis­her nicht finan­ziert wurden.

Bedeu­tet mehr Geld für Gesund­heit aus­zu­ge­ben auch auto­ma­tisch mehr Gesund­heit für den Ein­zel­nen?
Betrach­tet man die Gesund­heits­aus­ga­ben und die Aus­ga­ben des Staa­tes ins­ge­samt sind sie nicht unmit­tel­bar mit einem bes­se­ren Ergeb­nis gleich­zu­set­zen. Die USA zum Bei­spiel geben 20 Pro­zent des Brut­to­na­tio­nal­pro­dukts für Gesund­heit aus und haben Sterb­lich­keits­ra­ten, die jenen des deut­lich ärme­ren Alba­nien glei­chen. Die Höhe der Aus­ga­ben für die Gesund­heit in den USA zeigt sich nicht im Ergeb­nis, das heißt am Gesund­heits­zu­stand der Bevöl­ke­rung ins­ge­samt, da die Aus­ga­ben nicht gleich über die Gesell­schaft ver­teilt sind. Soll eine Gesell­schaft gesund blei­ben, muss der Zugang zu Medi­ka­men­ten ein mög­lichst gerech­ter und aus­ge­gli­che­ner sein. Das öster­rei­chi­sche Gesund­heits­sys­tem ist hier in vie­ler­lei Hin­sicht vorbildhaft.

Wer­den Onko­lo­gika in Zukunft noch leist­bar sein?
Medi­ka­mente waren immer teuer. Ganz gene­rell muss man sagen, dass es immer mehr Medi­ka­mente gibt und im Zuge des­sen stei­gen natür­lich auch die Medi­ka­men­ten­kos­ten. Diese Ent­wick­lung läuft aber par­al­lel zum Wohl­stand der jewei­li­gen Gesell­schaft, zumin­dest im Wes­ten. Wir ver­su­chen, die Kos­ten so zu hand­ha­ben, dass der rich­tige Pati­ent die rich­tige The­ra­pie erhält und dass die Gesell­schaft nicht die Kos­ten für eine The­ra­pie tra­gen muss, die poten­ti­ell nicht effek­tiv ist. Der­zeit bekommt jeder in Öster­reich ver­si­cherte Pati­ent die von sei­nem Arzt fest­ge­legte Therapie.

Wohin wird die Ent­wick­lung gehen?
Der­zeit gibt es fast jede Woche eine neue Regis­trie­rung einer Immun­the­ra­pie. Die Ent­wick­lun­gen gehen in Rich­tung Kom­bi­na­tion ver­schie­de­ner The­ra­pien, aber in Wirk­lich­keit ste­hen wir hier noch ganz am Anfang. Mit der Wis­sens­ex­plo­sion, die wir schon jetzt erle­ben, sind natür­lich auch die Ärzte sehr gefor­dert, diese Ent­wick­lun­gen eng ver­fol­gen zu kön­nen. Wir müs­sen uns aber auch gesell­schaft­li­chen und makro- öko­no­mi­schen Her­aus­for­de­run­gen stel­len, die auf uns zukom­men. Men­schen, die Krebs haben, leben heute ein­deu­tig län­ger als dies frü­her noch der Fall war. Das stellt auch eine gesell­schaft­li­che Her­aus­for­de­rung dar.

Inwie­fern?
Die Betrof­fe­nen soll­ten idea­ler­weise berufs­tä­tig blei­ben. Unser Ziel ist, dass sich das Leben die­ser Men­schen nicht ändert, dass Pati­en­ten in ihrem fami­liä­ren und beruf­li­chen Umfeld blei­ben kön­nen und die gewohnte Lebens­um­ge­bung bei­be­hal­ten. Irgend­wann ein­mal wer­den aber auch diese Pati­en­ten pfle­ge­be­dürf­tig sein und der Anspruch auf Pflege- und Pal­lia­tiv­ein­rich­tun­gen und soziale Ver­sor­gung wird stei­gen. Hier ist sehr viel im Gange, mit dem wir neben den Medi­ka­men­ten­kos­ten umge­hen wer­den müssen.

© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 5 /​10.03.2019