Bio­si­mi­lars: Sicher und effektiv

10.04.2019 | Medi­zin


Als Alter­na­tive zu Lovenox steht für die Anti­ko­agu­la­tion seit eini­ger Zeit auch ein Bio­si­mi­lar zur Ver­fü­gung. Die Bio­äqui­va­lenz und damit die Wirk­sam­keit wur­den im Rah­men des Zulas­sungs­ver­fah­rens durch die Euro­päi­sche Arz­nei­mit­tel­be­hörde nach­ge­wie­sen. Der Haupt­grund, sich für ein Bio­si­mi­lar zu ent­schei­den, liegt nach Ansicht von Exper­ten im Preis.

Laura Scher­ber

Aku­tes Koro­nar­syn­drom, Myo­kard­in­farkt, Pul­mo­na­l­em­bo­lie oder pro­phy­lak­tisch, um die Ent­wick­lung einer Throm­bose zu ver­hin­dern – all das sind Situa­tio­nen in denen die Blut­ge­rin­nung the­ra­peu­tisch beein­flusst wird. „Spe­zi­ell bei Per­so­nen, die län­ger immo­bil sind, geht es darum, ein throm­bo­ti­sches Gesche­hen zu ver­hin­dern“, erklärt Univ. Prof. Andrea Podc­­zeck-Schwei­g­ho­­fer von der 5. Medi­zi­ni­schen Abtei­lung mit Kar­dio­lo­gie am Sozi­al­me­di­zi­ni­schen Zen­trum Süd in Wien.

Für die Hem­mung der Blut­ge­rin­nung wer­den unter­schied­li­che Sub­stan­zen ein­ge­setzt, die je nach The­ra­pie­ziel auf das venöse oder arte­ri­elle Sys­tem wir­ken. „Will man zum Bei­spiel die Throm­bo­zy­ten­funk­tion bei Pati­en­ten mit einem aku­ten Koro­nar­syn­drom oder nach Stent-Implan­­ta­­tion beein­flus­sen, ver­wen­det man Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer wie Aspi­rin, Pla­vix, Efient oder auch nie­der­mo­le­ku­lare Hepa­rine wie zum Bei­spiel Enoxa­pa­rin, das sich in der Kar­dio­lo­gie eta­bliert hat“, so Podc­­zeck-Schwei­g­ho­­fer. Soll hin­ge­gen eine Throm­bose oder eine Pul­mo­na­l­em­bo­lie behan­delt wer­den, wird im ers­ten Schritt Enoxa­pa­rin ver­ab­reicht und im zwei­ten Schritt orale Anti­ko­agu­lan­tien – ent­we­der Vit­amin K‑Antagonisten oder die neuen direk­ten ora­len Anti­ko­agu­lan­tien (NOAKs). „Ist ein Pati­ent mit Vor­hof­flim­mern mit einem Vit­amin K‑Antagonisten oral anti­ko­agu­liert, muss man schauen, dass sich der INR-Wert im the­ra­peu­ti­schen Bereich befin­det“, betont Podc­­zeck-Schwei­g­ho­­fer. Den Vor­teil der NOAKs sieht sie darin, dass diese „dosis­un­ab­hän­gig eine orale Anti­ko­agu­la­tion gewährleisten“.

Im nie­der­ge­las­se­nen Bereich nimmt bei der Beein­flus­sung der Gerin­nung die Betreu­ung von Pati­en­ten mit Vor­hof­flim­mern den größ­ten Stel­len­wert ein, weiß Naghme Kama­­leyan-Schmied, nie­der­ge­las­sene Ärz­tin für All­ge­mein­me­di­zin in Wien. „Hier kom­men Mar­co­u­mar oder die neuen NOAKs zum Ein­satz.“ Kön­nen diese Sub­stan­zen aus irgend­ei­nem Grund nicht ein­ge­setzt wer­den, wird auf nie­der­mo­le­ku­lare Hepa­rine umge­stellt. Dies ist zum Bei­spiel bei Pati­en­ten mit einer unzu­rei­chen­den Nie­ren­funk­tion, Unver­träg­lich­kei­ten oder vor einem geplan­ten ope­ra­ti­ven Ein­griff der Fall. Auch bei immo­bi­len Pati­en­ten nach Ope­ra­tio­nen, Frak­tu­ren, Total­en­do­pro­the­sen der Hüfte oder des Knies sowie bei Pati­en­ten mit einer Throm­bose kom­men nie­der­mo­le­ku­lare Hepa­rine – vor allem Frag­min – zum Ein­satz. Kama­­leyan-Schmied beob­ach­tet jedoch, dass diese Sub­stan­zen wegen der immer rasche­ren Mobi­li­sie­rung der Pati­en­ten deut­lich kür­zer benö­tigt wer­den, außer­dem wer­den bei Knie- und Hüft-Total­en­­do­­pro­­the­­sen die NMH durch NOAKs ersetzt wer­den. „Ist bei einem Pati­en­ten unter Anti­ko­agu­la­tion eine Ope­ra­tion not­wen­dig, wird im Zuge des Brid­ging als Über­brü­ckung auf nie­der­mo­le­ku­lare Hepa­rine umge­stellt“, berich­tet Kama­­leyan-Schmied. Hier komme es häu­fig zu Pro­ble­men wie etwa bei Zahn-Extrak­­ti­o­­nen oder bei Ent­fer­nun­gen von klei­nen Mut­ter­ma­len, wie die All­ge­mein­me­di­zi­ne­rin aus der Pra­xis weiß. Hier wer­den öfter aus Angst vor Blu­tun­gen die Anti­ko­agu­lan­tien einige Tage vor dem Ein­griff abge­setzt, „obwohl das laut Richt­li­nie gar nicht not­wen­dig ist“, wie Kama­leyan betont. „Das Ergeb­nis sind Pati­en­ten mit Vor­hof­flim­mern, die medi­ka­men­tös kom­plett unver­sorgt sind, bei denen sowohl Vit­a­min-K-Ant­a­go­­nis­­ten und NOAKs, als auch die nie­der­mo­le­ku­la­ren Hepa­rine feh­len und man als betreu­en­der Arzt nur froh sein kann, wenn der Pati­ent in die­sem Zeit­raum kei­nen Insult hat.“

Com­pli­ance als Herausforderung 

Pro­bleme ortet die All­ge­mein­me­di­zi­ne­rin bei der Com­pli­ance: „Für die Pati­en­ten stellt es eine große Her­aus­for­de­rung dar, sich selbst eine Injek­tion zu ver­ab­rei­chen.“ Des­we­gen bie­tet sie in ihrer Ordi­na­tion zu den Öff­nungs­zei­ten an, das zu über­neh­men. Pro­ble­ma­tisch werde die Situa­tion am Wochen­ende, wenn die Ordi­na­tion geschlos­sen ist. Ein wei­te­rer Grund, der sich pro­ble­ma­tisch auf die Com­pli­ance aus­wirkt, sind die durch die Injek­tio­nen ent­ste­hen­den blauen Fle­cken, was viele spe­zi­ell im Som­mer als beein­träch­ti­gend erle­ben. Daher sei die Com­pli­ance bei ora­len Anti­ko­agu­lan­tien weit­aus höher als bei den sub­ku­tan zu ver­ab­rei­chen­den Prä­pa­ra­ten. Da bei vie­len Pati­en­ten, die mit Enoxa­­pa­­rin-Natrium gut ein­ge­stellt waren, das Medi­ka­ment von der Kran­ken­kasse wegen des Prei­ses nicht mehr bewil­ligt wurde, war eine Umstel­lung erfor­der­lich. „Das Enoxa­pa­rin Bio­si­mi­lar wird von der Kassa leich­ter bewil­ligt. Wir haben keine Pro­bleme damit, keine Kom­pli­ka­tio­nen, und es funk­tio­niert gut“, berich­tet die Exper­tin aus der Praxis.

Ver­gleich­bare Chargenvariation

Im Hin­blick auf die Anti-Fak­­tor Xa-Akti­­vi­­tät sei das Bio­si­mi­lar Enoxa­pa­rin aus­gie­big getes­tet und „es ist voll­kom­men äqui­va­lent“, weiß Univ. Prof. Michael Freiss­muth vom Insti­tut für Phar­ma­ko­lo­gie der Med­Uni Wien. Ebenso wie Lovenox besteht auch das Bio­si­mi­lar Enoxa­pa­rin aus einem Gemisch von Hepa­­rin-Bruch­stü­­cken, was auch der Grund dafür ist, wieso jede Charge eine geringe Varia­tion auf­weist. „Ent­schei­dend ist, dass alle Char­gen nor­miert und auf ihre Anti-Fak­­tor Xa-Akti­­vi­­tät über­prüft sind“, unter­streicht Freiss­muth. So ist die Char­gen­va­ria­tion kom­plett ver­gleich­bar, das heißt: Die Varia­tion in der Wirk­sam­keit zwi­schen ein­zel­nen Char­gen des Bio­si­mi­lars Enoxa­pa­rin ist genauso groß wie zwi­schen ein­zel­nen Char­gen von Lovenox. 

Vor die­sem Hin­ter­grund bezeich­net es Freiss­muth als „egal“, wofür man sich ent­scheide; der Haupt­grund, sich für ein Bio­si­mi­lar zu ent­schei­den, liege sei­ner Ansicht nach im Preis. „Es ist begrü­ßens­wert, dass es Bio­si­mi­lars gibt. Sie stel­len ein Kor­rek­tiv dar, ohne dass das Gesund­heits­bud­get explo­die­ren würde“, betont Freissmuth. 

Je nach Packungs­größe und Dosie­rung sei Enoxa­pa­rin Bio­si­mi­lar im Ver­gleich zu Lovenox um bis zu 50 Pro­zent güns­ti­ger, unter­streicht auch Chris­toph Baum­gär­tel von der Öster­rei­chi­schen Agen­tur für Gesund­heit und Ernäh­rungs­si­cher­heit (AGES). „Damit stellt es einen ent­schei­den­den Vor­teil für das Gesund­heits­sys­tem dar“, so Baum­gär­tel wei­ter. So habe das Bio­si­mi­lar Enoxa­pa­rin im ers­ten Ver­mark­tungs­zeit­raum, dem vier­ten Quar­tal 2018, einen Mar­k­an­teil von 20 Pro­zent erreicht. „Das zeigt, dass das Pro­dukt offen­bar sehr gut ange­nom­men wird“, sagt Chris­toph Baum­gär­tel. Was die Begriff­lich­keit anlangt: Hepa­rine wer­den als Bio­lo­gika ein­ge­stuft; bei Nach­fol­ge­pro­duk­ten han­delt es sich per defi­ni­tio­nem um Bio­si­mi­lars. Wäh­rend für die Zulas­sung von Gene­rika eine Bio­äqui­va­lenz­stu­die gefor­dert wird, müsse der Antrag­stel­ler bei einem Bio­si­mi­lar wesent­lich mehr Daten ein­brin­gen, so Baum­gär­tel. In man­chen Fäl­len rei­chen phar­ma­ko­ki­ne­ti­sche Stu­dien aus; zusätz­lich sind Wir­k­­sam­­keits- und Sicher­heits­be­wer­tung erfor­der­lich. „Bei einem Bio­si­mi­lar hängt das davon ab, wie groß und kom­plex die­ses Mole­kül ist und wie sehr man es ana­ly­tisch spe­zi­fi­zie­ren kann“, erklärt Baum­gär­tel. Da die bei­den Enoxa­pa­rin Bio­si­mi­lars mit 4.500 Dal­ton im Ver­gleich zu ande­ren Bio­lo­gika eine kleine Mole­kül­größe auf­wei­sen, kön­nen rele­vante Unter­schiede zum Ori­gi­nal­pro­dukt mit der Com­pa­ra­bi­lity Exer­cise im Labor sehr leicht iden­ti­fi­ziert wer­den. „Außer­dem han­delt es sich bei Enoxa­pa­rin Bio­si­mi­lar um ein Hepa­rin, das rela­tiv leicht her­ge­stellt wer­den kann, weil es nicht bio­tech­no­lo­gisch son­dern aus Schwei­ne­darm­mu­kosa gewon­nen wird“, so der Experte der AGES. Durch diese kon­ven­tio­nelle Her­stel­lung wird das Mole­kül über­schau­bar; noch dazu kann es für Injek­ti­ons­zwe­cke in Was­ser auf­ge­löst werden.

Diese sen­si­ti­ven Ana­ly­se­me­tho­den ermög­li­chen es auch, bei Mole­kü­len wie Enoxa­pa­rin die Zulas­sung, die Wir­k­­sam­­keits- und auch die Sicher­heits­be­wer­tung zu einem sehr gro­ßen Teil in vitro bezie­hungs­weise im Labor durch­zu­füh­ren. „Etwaige Unter­schiede zwi­schen Bio­si­mi­lar und Ori­gi­nal­pro­dukt kön­nen viel genauer beschrie­ben wer­den als mit jeder noch so gro­ßen kli­ni­schen Stu­die“, führt Baum­gär­tel wei­ter aus. Vom wis­sen­schaft­li­chen Aspekt aus betrach­tet – so sieht es jeden­falls die Euro­päi­sche Arz­n­ei­­mi­t­­tel-Agen­­tur (EMA) – reicht es aus, im Rah­men des Spe­ci­fic Tailo­red Deve­lo­p­ment Approach auf eine große kli­ni­sche Stu­die zu ver­zich­ten und statt­des­sen die Mole­küle erst im Labor zu ana­ly­sie­ren und im Anschluss eine weni­ger kos­­ten- und zeit­in­ten­sive Bio­äqui­va­lenz­stu­die durchzuführen.

Wäh­rend bei Gene­rika ein phar­ma­ko­ki­ne­ti­scher Ansatz gewählt wird, wird bei Bio­si­mi­lars eine erwei­terte Bio­äqui­va­lenz­stu­die mit phar­ma­ko­dy­na­mi­schen Para­me­tern durch­ge­führt. Bei Enoxa­pa­rin Bio­si­mi­lar konnte die Hem­mung der phar­ma­ko­dy­na­mi­schen End­punkte, Fak­tor IIa und Fak­tor Xa „und damit die Wirk­sam­keit und Bio­äqui­va­lenz nach­ge­wie­sen wer­den, sodass einer Zulas­sung sei­tens der EMA bezie­hungs­weise der natio­na­len Behör­den nichts im Weg stand“, erläu­tert Baumgärtel.

Zwei­fel an Gene­rika und Biosimilars

Nach dem Ablauf von Paten­ten, wenn Gene­rika oder Bio­si­mi­lars auf den Markt kom­men, werde (immer wie­der) ver­sucht, Zwei­fel an die­sen Nach­fol­ge­pro­duk­ten zu säen. So etwa wurde im Vor­feld der Eta­blie­rung kri­ti­siert, dass mög­li­cher­weise Über­emp­find­lich­keits­re­ak­tio­nen oder pseu­do­all­er­gi­sche Reak­tio­nen gehäuft auf­tre­ten könn­ten. Baum­gär­tel dazu: „Diese Beden­ken konn­ten weder in der Pivot-Stu­­die noch in der sup­por­ti­ven Stu­die bestä­tigt wer­den und wie bei jedem neuen Pro­dukt wer­den Phar­­ma­­ko­­vi­­gi­lanz-Mel­­dun­­­gen die tat­säch­li­che Sicher­heit in der Anwen­dung im Laufe der Zeit bestätigen.“

Freiss­muth führt einen wei­te­ren Punkt an, näm­lich dass Her­stel­ler von Ori­gi­nal­pro­duk­ten „aus mar­ke­ting­tech­ni­schen Grün­den kleine Unter­schiede bei Para­me­tern des Bio­si­mi­lars über­be­to­nen“. Als Bei­spiel nennt er die a priori „schlecht mess­ba­ren Tis­­sue-fac­­tor-Inhi­­bi­­to­­ren, die für die Wirk­sam­keit voll­kom­men unbe­deu­tend sind“. Freiss­muth erin­nert sich an ähn­li­che Dis­kus­sio­nen vor 20 Jah­ren, als Gene­rika mit „zum Teil schwer nach­voll­zieh­ba­ren Begrün­dun­gen“ (Freiss­muth) abge­lehnt wur­den. So wur­den bei­spiels­weise Pati­en­ten bei der Ein­füh­rung von Anti­e­pi­le­p­­tika-Gene­­rika mit ent­spre­chen­den Mar­ke­ting­maß­nah­men ver­un­si­chert. Das hatte zur Folge, dass die im Rah­men des Umstiegs von Ori­gi­nal­pro­dukt auf Gene­ri­kum fol­gende Stei­ge­rung der Anfälle auf Nocebo-Effekte zurück­zu­füh­ren war, wie der Experte weiß. „Sind die Kri­te­rien der Bio­si­mi­la­ri­tät erfüllt und ist eine Sub­stanz durch die Euro­päi­sche Arz­n­ei­­mi­t­­tel-Agen­­tur zuge­las­sen, gibt es kei­nen nach­voll­zieh­ba­ren medi­zi­ni­schen Grund, ein Bio­si­mi­lar abzu­leh­nen“, betont Freiss­muth. Diese Ansicht ver­tritt auch Baum­gär­tel: Da es aus wis­sen­schaft­li­cher Sicht der EMA und der AGES als natio­na­ler Behörde kei­nen Zwei­fel an der für die Zulas­sung aus­rei­chen­den Wirk­sam­keit und Sicher­heit gibt, bestehe „kein Grund zur Sorge bei der Ver­schrei­bung von Enoxa­pa­rin Biosimilar“.

© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 7 /​10.04.2019