Mor­bus Fabry: Unter­schied­lichste Symptome

Juni 2016 | Medi­zin

Vom (juve­ni­lem) Insult über TIAs, Schwin­del, Diplo­pie, Nys­tag­mus, Dys­ar­thrie, Kopf­schmer­zen bis hin zu Ata­xie und Demenz kön­nen bei Mor­bus Fabry ver­schie­denste Sym­ptome auf­tre­ten. Der Erfolg der Enzy­­mer­­satz-The­ra­­pie hängt wesent­lich von der weit­ge­hend erhal­te­nen Nie­ren­funk­tion ab.
Von Irene Mlekusch

Der Lei­dens­weg der Pati­en­ten bis zur Dia­gnose ist oft sehr lang“, erklärt Univ. Prof. Gere Sun­­­der-Plas­s­­mann von der Kli­ni­schen Abtei­lung für Neph­rolo­gie und Dia­lyse an der Uni­ver­si­täts­kli­nik für Innere Medi­zin III in Wien. „Es kön­nen zehn bis 20 Jahre ver­ge­hen, bis die Ursa­che erkannt wird.“ Die Dia­gnose Mor­bus Fabry wird oft erst im Zuge der Abklä­rung eines Insults oder Erkran­kun­gen von Herz und Nie­ren gestellt.

Kar­diale Erkran­kun­gen tre­ten bei etwa 50 Pro­zent aller Pati­en­ten mit Mor­bus Fabry auf und gehö­ren zu den wesent­li­chen krank­heits­be­zo­ge­nen Todes­ur­sa­chen. Die ers­ten Ver­än­de­run­gen der Herz­funk­tion kön­nen bereits im Kin­des­al­ter auf­tre­ten und füh­ren unbe­han­delt beim Erwach­se­nen zu schwe­ren funk­tio­nel­len und struk­tu­rel­len Ver­än­de­run­gen am Her­zen. In der Echo­kar­dio­gra­phie stellt sich das Herz des Pati­en­ten mit M. Fabry häu­fig mit einer kon­zen­tri­schen links­ven­tri­ku­lä­ren Hyper­tro­phie bei nor­ma­ler Ejek­ti­ons­frak­tion dar. Des Wei­te­ren las­sen sich sono­gra­phisch Ver­di­ckun­gen im Bereich des Papillar­mus­kels, der Herz­klap­pen und des rech­ten Ven­tri­kels sowie eine ver­min­derte Herz­fre­quenz­va­ria­bi­li­tät fin­den. Unter Ver­wen­dung des Strain Rate Ima­gings zeigt sich im Rah­men der Fabry-Kar­­di­o­­myo­­pa­­thie eine Beein­träch­ti­gung der regio­na­len Myo­kard­funk­tion. All diese Ver­än­de­run­gen betref­fen haupt­säch­lich die lon­gi­tu­di­nale Kon­trak­tion und neh­men ihren Ursprung im basa­len Seg­ment der pos­­tero-late­ra­­len Wand des lin­ken Ven­tri­kels. Durch die Echo­kar­dio­gra­phie kön­nen bereits frühe Ver­än­de­run­gen dar­ge­stellt wer­den; im End­sta­dium der Fabry-Kar­­di­o­­myo­­pa­­thie sollte der Grad der myo­kar­dia­len Fibro­sie­rung mit­tels MRT erho­ben wer­den. Die Fibro­sie­rung dürfte die Haupt­ur­sa­che für die kar­dia­len Arrhyth­mien bei Betrof­fe­nen dar­stel­len, wel­che wie­derum mit einer schlech­ten Pro­gnose ein­her­ge­hen. Auch EKG-Ver­­än­­de­­run­­­gen wie kurze PQ-Inter­­valle, erhöh­ter Soko­­low-Lyon-Index oder nega­tive T‑Wellen kön­nen auf eine Fabry-Kar­­di­o­­myo­­pa­­thie hinweisen.

Häu­fig: Nierenfunktionsstörung

Vor allem bei männ­li­chen Fabry-Pati­en­­ten fin­det sich häu­fig eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, wel­che die Lebens­qua­li­tät erheb­lich ein­schränkt. Stu­dien haben gezeigt, dass etwa 50 Pro­zent der unter­such­ten Betrof­fe­nen bereits im Alter von 35 Jah­ren eine aus­ge­prägte Pro­te­in­urie auf­wei­sen. Sun­­­der-Plas­s­­mann dazu: „Etwa zwei Pro­zent der Män­ner, wel­che auf­grund unbe­kann­ter Ursa­che der Nie­ren­in­suf­fi­zi­enz eine Dia­lyse brau­chen, lei­den an Mor­bus Fabry.“ Dem­entspre­chend wich­tig für den wei­te­ren Krank­heits­ver­lauf ist die früh­zei­tige Dia­gno­se­stel­lung vor allem bei jün­ge­ren Pati­en­ten. Weib­li­che Pati­en­ten sind sel­te­ner von einer Ein­schrän­kung der Nie­ren­funk­tion betroffen.

Im Ver­gleich zur All­ge­mein­be­völ­ke­rung ist die Lebens­er­war­tung bei Fabry- Pati­en­ten ohne ent­spre­chende Behand­lung um bis zu 20 Jahre ver­kürzt, da die Erkran­kun­gen von Herz, Nie­ren und Gehirn bereits zwi­schen dem 30. und 40. Lebens­jahr auf­tre­ten kön­nen. Die zere­bro­vasku­lä­ren Mani­fes­ta­tio­nen sind viel­fäl­tig. Vom Insult – vor allem einem juve­ni­len Insult – über TIAs, Schwin­del, Diplo­pie, Nys­tag­mus, Dys­ar­thrie, Kopf­schmer­zen bis hin zu Ata­xie und Demenz kön­nen ver­schie­denste Sym­ptome auf­tre­ten. „Ein Insult ist sel­ten das Erst­sym­ptom bei Mor­bus Fabry“, berich­tet Univ. Prof. Franz Faze­kas, Lei­ter der Uni­ver­si­täts­kli­nik für Neu­ro­lo­gie in Graz. „Die neu­ro­pa­thi­schen Schmer­zen ste­hen eher im Vor­der­grund. Sind aber zusätz­lich zu einem Schlag­an­fall vor dem 55. Lebens­jahr andere Organe eben­falls betrof­fen, sollte man an einen Mor­bus Fabry den­ken.“ Faze­kas führt wei­ters aus, dass sich im MRT bei bereits fort­ge­schrit­te­nen Fäl­len, das heißt Pati­en­ten mit mul­ti­pler Organ­ma­ni­fes­ta­tion, Hin­weise auf eine ZNS-Betei­­li­­gung etwa in Form von Signal­hy­per­in­ten­si­tät des Pul­vi­nar Tha­l­ami bei T1-Gewich­­tung fin­den. „Bei Fabry-Pati­en­­ten wur­den auch eine Ekta­sie der A. basi­la­ris und Infarkte vor­wie­gend in der ver­te­bro­ba­silä­ren Strom­bahn berich­tet. Bei kli­nisch erst­ma­li­gem Schlag­an­fall oder TIA waren diese Merk­male aller­dings noch nicht nach­weis­bar“, so Faze­kas. Lange vor dem Auf­tre­ten der zum Teil schwer­wie­gen­den Ver­än­de­run­gen an Herz, Nie­ren und Gehirn kön­nen erste Sym­ptome schon ab dem zwei­ten Lebens­jahr auf­tre­ten. „Im Kin­­des- und Jugend­al­ter wird die Dia­gnose eher sel­ten gestellt, da die Sym­ptome zu unspe­zi­fisch sind“, fasst Sun­­­der-Plas­s­­mann zusam­men. Univ. Prof. Daniela Kar­all von der Ambu­lanz für ange­bo­rene Stoff­wech­sel­stö­run­gen an der Uni­ver­si­täts­kli­nik für Kin­­der- und Jugend­heil­kunde in Inns­bruck schil­dert als klas­si­sches Bild einen halb­wüch­si­gen, weit­ge­hend unauf­fäl­li­gen Buben, der über unklare, bren­nende, ste­chende Schmer­zen klagt, die im Infekt und unter Stress noch deut­lich schlim­mer wer­den. „Manch­mal fin­den sich Angio­ker­atome im Bereich vom Nabel und den Ober­schen­keln sowie eine Reihe unspe­zi­fi­scher Sym­ptome wie zum Bei­spiel der Wech­sel zwi­schen Durch­fall und Ver­stop­fung oder eine Hit­ze­un­ver­träg­lich­keit, das heißt: nicht schwit­zen können.“

Spe­zi­fika im Kin­­des- und Jungendalter

m Vor­der­grund ste­hen im Kin­­des- und Jugend­al­ter somit inter­mit­tie­rende Akro­par­äs­the­sien, epi­so­dische Fabry-Kri­­sen, wel­che sich durch quä­lende Minu­ten bis Tage dau­ernde Schmer­zen cha­rak­te­ri­sie­ren, inter­mit­tie­ren­des Fie­ber, Angio­ker­atome und gastro­in­tes­ti­nale Pro­bleme, die nur schlecht auf eine Sym­­p­tom-ori­en­­tierte Behand­lung anspre­chen. Kar­all emp­fiehlt, die Pati­en­ten nach Hitze- und Käl­te­in­to­le­ran­zen, sowie nach Hypo- bis Anhi­drose zu fra­gen, um dia­gnos­tisch auf die rich­tige Spur zu kom­men. „Bis zu zwei Drit­tel der Fabry-Pati­en­­ten wei­sen typi­sche Augen­ver­än­de­run­gen im Sinne einer Cor­nea ver­ti­cil­lata auf, die das Seh­ver­mö­gen nicht beein­träch­ti­gen“, merkt Kar­all an.

Ursa­che: alpha-Galak­­to­­si­­dase A‑Mangel

Mor­bus Ander­­son-Fabry, kurz Mor­bus Fabry genannt, zählt zu den X‑chromosomal ver­erb­ten lys­o­so­ma­len Spei­cher­er­kran­kun­gen. Bei den Betrof­fe­nen wird das Enzym alpha-Galak­­to­­si­­dase A nur noch unzu­rei­chend oder gar nicht mehr pro­du­ziert. „Gene­tik und Enzym­be­stim­mun­gen sind zur frü­hen Dia­gno­se­stel­lung heute wich­ti­ger als die Betrach­tung ein­zel­ner Sym­ptome“, gibt Faze­kas zu beden­ken. Die geschätzte Inzi­denz wird welt­weit mit 1:40.000 ange­ge­ben, liegt aber unter Berück­sich­ti­gung der oft falsch dia­gnos­ti­zier­ten aty­pi­schen Phä­no­ty­pen und Muta­tio­nen mit limi­tier­ter Akti­vi­tät der alpha-Galak­­to­­si­­dase A wahr­schein­lich viel höher. „In Öster­reich sind der­zeit etwa 100 Fabry-Pati­en­­ten bekannt“, so Sun­­­der-Plas­s­­mann. Eine wesent­li­che Rolle spielt die Fami­li­en­ana­mnese; ist diese aller­dings nega­tiv, schließt das einen Mor­bus Fabry nicht mit Sicher­heit aus.

Kar­all betreut in Inns­bruck der­zeit sechs Fami­lien mit ins­ge­samt 15 Fabry- Pati­en­ten und bedau­ert, dass nur eine Per­son im Kin­des­al­ter dia­gnos­ti­ziert wurde: „Bevor man Kin­der und im Spe­zi­el­len junge Män­ner auf­grund ihrer Beschwer­den in die Psy­cho­so­ma­tik abschiebt, kann es sinn­voll sein, an Mor­bus Fabry zu den­ken.“ Die Schmerz­sym­pto­ma­tik, an der circa 90 Pro­zent der hemi­zy­go­ten Kna­ben und unge­fähr zehn Pro­zent der hete­ro­zy­go­ten Mäd­chen lei­den, ver­geht mit zuneh­men­dem Alter. Fehl­dia­gno­sen wie his­tr­io­ni­sche Stö­rung, Soma­ti­sie­rungs­stö­rung oder auch Erkran­kun­gen aus dem rheu­ma­ti­schen For­men­kreis kom­men immer wie­der vor. „Den rein asym­pto­ma­ti­schen Typ gibt es nicht. Auch Trä­ger kön­nen die glei­chen Sym­ptome ent­wi­ckeln, diese tre­ten aller­dings eine Dekade spä­ter auf“, betont Kar­all. Zur end­gül­ti­gen Dia­gnos­tik ist bei männ­li­chen Betrof­fe­nen die Bestim­mung der alpha-Galak­­to­­si­­dase A im Blut not­wen­dig, bei weib­li­chen Pati­en­ten ist die Aus­sa­ge­kraft der Enzym­kon­zen­tra­tion begrenzt, wes­halb nur eine gene­ti­sche Ana­lyse die defi­ni­tive Ant­wort bringt. Kar­all spricht aber auch die theo­re­ti­sche Mög­lich­keit einer Tes­tung mit­tels Tro­cken­blut­karte im Rah­men des Neu­­ge­­bo­­re­­nen-Scree­­nings an.

The­ra­peu­tisch steht den Fabry-Pati­en­­ten bei gesi­cher­ter Dia­gnose und inter­na­tio­nal fest­ge­leg­ten Indi­ka­ti­ons­kri­te­rien seit 2001 eine Enzy­­mer­­satz-The­ra­­pie zur Ver­fü­gung. Die Infu­sion muss lebens­lang alle zwei Wochen ver­ab­reicht und durch addi­tive The­ra­pien – den Sym­pto­men ent­spre­chend – ergänzt wer­den. Je frü­her die Enzy­mer­satz­the­ra­pie ein­ge­lei­tet wird, umso eher las­sen sich renale, kar­diale und zere­bro­vasku­läre Ereig­nisse redu­zie­ren oder sogar ver­hin­dern. Stu­dien wei­sen dar­auf hin, dass der Erfolg der Enzy­mer­satz­the­ra­pie wesent­lich von der weit­ge­hend erhal­te­nen Nie­ren­funk­tion abhängt, was wie­derum die Dring­lich­keit der raschen Dia­gno­se­stel­lung unter­streicht. Rou­ti­ne­un­ter­su­chun­gen und ein sorg­fäl­ti­ges Manage­ment der Pati­en­ten mit Mor­bus Fabry soll­ten ent­spre­chend der indi­vi­du­el­len Sym­ptome erfol­gen. Bei­spiels­weise ist die Gabe von Amio­daron bei Mor­bus Fabry kon­tra­in­di­ziert, weil es zur lys­o­so­ma­len Phos­pho­li­pi­dose füh­ren kann. „Zu den all­jähr­li­chen Unter­su­chun­gen gehört ein Check von Herz, Niere und Hirn. Andere oder häu­fi­gere Unter­su­chun­gen sind vom indi­vi­du­el­len Krank­heits­ver­lauf abhän­gig“, betont Sunder-Plassmann.

Fall­bei­spiel

Ein 51-jäh­­ri­­ger Mann im Zustand nach Nie­ren­trans­plan­ta­tion vor rund zehn Jah­ren und bekann­tem Vor­hof­flim­mern mit lau­fen­der Anti­ko­agu­la­tion alar­mierte wegen ver­nich­ten­dem Tho­rax­schmerz und Atem­not den Not­arzt und wurde mit dem Not­arzt in ein Akut­spi­tal gebracht. Bei unauf­fäl­li­gem EKG ohne klare Ischä­mie­zei­chen wurde vor der Koro­na­r­an­gio­gra­phie noch eine Echo­kar­dio­gra­phie durch­ge­führt. Diese zeigte neben einer guten links­ven­tri­ku­lä­ren Funk­tion ohne klare Wand­be­we­gungs­stö­run­gen eine mas­sive nicht obstruk­tive Hyper­tro­phie und Vor­hof­ver­grö­ße­rung bei leicht bis mit­tel­gra­di­ger Mitral­klap­pen­in­suf­fi­zi­enz. Angio­gra­phisch konnte eine rele­vante Koro­nars­tenose aus­ge­schlos­sen werden.

Ana­mnes­tisch erwäh­nens­wert ist, dass sich die Nie­ren­funk­ti­ons­ein­schrän­kung vor rund elf Jah­ren ganz plötz­lich ver­schlech­terte. Nach einem kur­zen Dia­­lyse-Inter­­vall erfolgte eine Nie­ren­trans­plan­ta­tion. Danach ging es dem Pati­en­ten über einen Zeit­raum von acht Jah­ren gut. 2014 kam es plötz­lich zu einem Leis­tungs­knick mit rezi­di­vie­ren­den Pal­pi­ta­tio­nen. Ein teils tachy­kar­des Vor­hof­flim­mern wurde dia­gnos­ti­ziert und über einen Zeit­raum von rund sechs Mona­ten zehn Kar­dio­ver­sio­nen vor­ge­nom­men. Die Links­ven­tri­kel­funk­tion wurde in wie­der­hol­ten Echo­kar­dio­gra­phien als zuneh­mend redu­ziert beschrieben.

Nach wei­te­ren drei Mona­ten ent­schloss man sich nach Doku­men­ta­tion eines late-Enhan­ce­­ments in der kar­dia­len MRT zu einer Biop­sie, die in der mole­ku­lar­bio­lo­gi­schen Ana­lyse die Dia­gnose eines Mor­bus Fabry ergab. Seit rund sechs Mona­ten wird im 14-tägi­­gen Inter­vall über den Haus­arzt eine Enzym-Ersatz-The­ra­­pie ver­ab­reicht. Dar­un­ter hat sich der Zustand des Betrof­fe­nen gebes­sert. Die Leis­tungs­ein­schrän­kung ist bei­nahe völ­lig ver­schwun­den und die Lebens­qua­li­tät wird als gut beschrie­ben. Die Echo­kar­dio­gra­phie zeigt eine deut­li­che Regre­di­enz der Sep­t­um­di­cke und eine Bes­se­rung der Pumpleistung.

© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 11 /​10.06.2016