Rege­ne­ra­tive Medi­zin: Praxis-tauglich

25.05.2014 | Medizin


Obwohl schon seit 1987, als der Begriff Tis­sue Engi­nee­ring erst­mals ver­wen­det wurde, inten­siv im Bereich der Stamm­zel­len geforscht wird, gibt es bis­lang nur wenige zell­ba­sierte Pro­dukte für die Anwen­dung am Men­schen. Einige Tech­no­lo­gien sind bereits markt­reif und in der medi­zi­ni­schen Pra­xis anwend­bar.
Von Vik­to­ria Enk

Der Begriff Tis­sue Engi­nee­ring wurde 1987 beim Natio­nal Sci­ence Foun­da­tion Work­shop in Washing­ton, DC erst­mals ver­wen­det. Obwohl seit­her bereits mehr als 25 Jahre ver­gan­gen sind und inten­siv im Bereich der Stamm­zel­len geforscht wird, gibt es bis­her nur wenige zell­ba­sierte Pro­dukte auch für die Anwen­dung am Men­schen. Das liegt unter ande­rem am kom­pli­zier­ten Zulas­sungs­pro­zess für Arz­nei­mit­tel für neu­ar­tige The­ra­pien (Advan­ced The­rapy Medi­ci­nal Pro­duct; ATMP). In Öster­reich ist dafür die AGES (Agen­tur für Gesund­heit und Ernäh­rungs­si­cher­heit), auf euro­päi­scher Ebene die EMA (Euro­pean Medi­ci­nes Agency) zuständig.

In-vitro gezüch­tete Implan­tate sind zur Zeit noch auf wenige Mil­li­me­ter Dicke (zum Bei­spiel Haut) begrenzt, da die Nähr­stoff­ver­sor­gung ohne intak­tes vasku­lä­res Netz­werk nur auf Dif­fu­sion basiert. Aus­nah­men dafür bil­den Zell­ty­pen, die in ihrer natür­li­chen Umge­bung unter hypo­xen Bedin­gun­gen wach­sen wie zum Bei­spiel Kno­chen oder Knorpel.

Das erste euro­pa­weit zuge­las­sene zell­ba­sierte Pro­dukt – Chond­ro­Celect® -, das mit­tels auto­lo­ger Chon­dro­zy­ten zur Knor­pel­re­ge­ne­ra­tion im Knie ein­ge­setzt wird, ist bereits seit 2009 in euro­päi­schen Län­dern zuge­las­sen. Bei der auto­lo­gen Chon­dro­zy­ten­trans­plan­ta­tion wird defek­tes Gewebe ent­fernt, durch eine Chon­dro­zy­ten­sus­pen­sion ersetzt und die Wunde mit einer Kol­la­gen­mem­bran ver­schlos­sen. Eine wei­tere Anwen­dungs­mög­lich­keit ist die Behand­lung von Harn­röh­ren­ver­en­gun­gen. Dabei kommt ein auto­lo­ges Implan­tat zum Ein­satz, das aus Zel­len der Mund­schleim­haut gezüch­tet wird (Muko­Cell®).

Obwohl Tis­sue Engi­nee­ring im Bereich der Behand­lung von Typ-1-Dia­be­tes noch nicht rou­ti­ne­mä­ßig eta­bliert ist, zei­gen Stu­dien viel­ver­spre­chende Ergeb­nisse. Da nur Beta-Zel­len zum Errei­chen der gly­kämischen Kon­trolle erfor­der­lich sind, ist Dia­be­tes ein idea­les For­schungs­feld der rege­ne­ra­ti­ven Medi­zin. Nach der Ent­nahme und Kul­ti­vie­rung von Lang­er­hans­schen Insel­zel­len aus dem Pan­kreas kön­nen diese in die Leber implan­tiert wer­den. Um die fra­gi­len Zel­len vor Ent­zün­dungs­re­ak­tio­nen der Leber zu schüt­zen, wer­den diese in kli­ni­schen Stu­dien auch als Orga­noid, ein­ge­bet­tet in eine Hydro­gel- Matrix, implan­tiert. Auch bei einer chro­ni­schen Pan­krea­ti­tis kann eine auto­loge Trans­plan­ta­tion vor der Not­wen­dig­keit exter­ner Insu­lin­zu­fuhr schüt­zen. Der­zeit sind welt­weit jedoch erst wenige Kli­ni­ken imstande, einen sol­chen Ein­griff durchzuführen.

Unter dem Han­dels­na­men Apli­graf® ist eine künst­li­che Haut auf Zell­ba­sis auf dem Markt. Hier kom­men mensch­li­che Kera­ti­no­zy­ten und Fibro­blas­ten zum Ein­satz. Diese wer­den getrennt kul­ti­viert und zwei­la­gig in einer Matrix aus­bo­vi­nem Typ-1-Col­la­gen ange­wandt. Bereits seit mehr als zehn Jah­ren kommt die­ses Pro­dukt in Öster­reich zur Behand­lung von Deku­bi­tus und dia­be­ti­schem Fuß zum Einsatz.

Der Fall „Claudia´s Tra­chea“ erreichte im Jahr 2008 welt­weit mediale Auf­merk­sam­keit. Die Luft­röhre einer Tuber­ku­lo­se­pa­ti­en­tin konnte dabei durch ein Spen­der­or­gan ersetzt wer­den, aus dem zuvor Zel­len und somit Anti­gene ent­fernt wur­den. Anschlie­ßend wur­den auto­loge Stamm­zel­len aus dem Kno­chen­mark in Chon­dro­zy­ten dif­fe­ren­ziert und das Organ damit besie­delt. Heute, mehr als fünf Jahre spä­ter, konnte nach­ge­wie­sen wer­den, dass das Trans­plan­tat gut vasku­la­ri­siert und kom­plett mit Epi­thel­zel­len besie­delt ist. Außer­dem wur­den weder Ter­atoma noch Anti­kör­per gegen den Spen­der detek­tiert. Auf­grund der viel­ver­spre­chen­den Ergeb­nisse wurde diese Methode mitt­ler­weile an wei­te­ren Pati­en­ten erfolg­reich durch­ge­führt und kann zukünf­tig mög­li­cher­weise zu einem Stan­dard­ein­griff werden.

Bio­ma­te­ria­lien

In vie­len ande­ren Berei­chen geht der Trend jedoch weg von zell­ba­sier­ten The­ra­pien, hin zu abbau­ba­ren Bio­ma­te­ria­lien, die die Hei­lung durch Nach­ah­men der natür­li­chen extra­zel­lu­lä­ren Matrix opti­mal unter­stüt­zen sol­len. Als Bei­spiel für ein sol­ches Pro­dukt ist der Gewe­be­kle­ber Tis­seel® zu nen­nen, der beim Zusam­men­tref­fen der Kom­po­nen­ten Fibri­no­gen und Throm­bin bin­nen weni­ger Sekun­den aus­här­tet und eine dichte Matrix bil­det. Auf­grund der leich­ten Hand­ha­bung (die zwei Kom­po­nen­ten sind getrennt ver­packt und wer­den beim Her­aus­drü­cken ver­mengt) ist das Ver­schlie­ßen von Schnitt­wun­den ohne einen ein­zi­gen Stich schon heute auch in der Ordi­na­tion eines All­ge­mein­me­di­zi­ners Rea­li­tät. Fibrin ist äußerst fle­xi­bel, wes­halb es in der For­schung auch als Matrix zum Trai­ning von Mus­kel­zel­len ein­ge­setzt wird.

Oft wer­den auch Wachs­tums­fak­to­ren in die Matrix ein­ge­la­gert, um die Migra­tion von kör­per­ei­ge­nen Zel­len zu ver­bes­sern. Mög­li­che Anwen­dungs­ge­biete stel­len Ver­let­zun­gen von Ner­ven und Seh­nen dar, deren Hei­lung durch die Ver­wen­dung von abbau­ba­ren Bio­ma­te­ria­lien auch dann ver­bes­sert wer­den kann, wenn die Ver­let­zung so groß ist, dass es nicht mög­lich ist, die bei­den Enden direkt zu verbinden.

Ein wei­te­res Bio­ma­te­rial, das häu­fig ein­ge­setzt wird, ist dezel­lu­la­ri­sier­tes Gewebe. Zel­len und Bestand­teile, die Immun­re­ak­tio­nen aus­zu­lö­sen ver­mö­gen, wer­den dabei in einem mehr­stu­fi­gen Ver­fah­ren ent­fernt. Übrig bleibt eine Bio­ma­trix, die neben opti­ma­len phy­si­ka­li­schen Eigen­schaf­ten auch Zell­be­sied­lung und Vasku­la­ri­sie­rung durch Signal­mo­le­küle, die bei der Her­stel­lung erhal­ten blei­ben, unterstützt.

Bereits seit mehr als 20 Jah­ren sind Pro­dukte im Bereich Haut-Tis­sue- Engi­nee­ring auf dem Markt. Diese wer­den zur Behand­lung von groß­flä­chi­gen Brand­wun­den und in der plas­ti­schen Chir­ur­gie ein­ge­setzt. Die bio­gene Matrix Allo­derm® wird aus gespen­de­ter mensch­li­cher Haut her­ge­stellt, bei der unter GMP-Bedin­gun­gen Epi­der­mis sowie Zel­len der Der­mis ent­fernt wer­den. Durch die natür­li­chen Kom­po­nen­ten wer­den Vasku­la­ri­sie­rung und Repo­pu­la­tion geför­dert. Zum Ein­satz kommt sie bei der Rekon­struk­tion wei­cher Gewebe wie zum Bei­spiel nach Mas­tek­to­mien oder auch bei den­ta­len Behand­lun­gen und Implan­ta­ten. In der Zahn­me­di­zin kommt die Pro­dukt­fa­mi­lie Cer­a­s­orb® zum Wie­der­auf­bau von Kno­chen zum Ein­satz. Dabei han­delt es sich um eine voll­stän­dig resor­bier­bare Matrix aus Beta-Tri­cal­ci­um­phos­phat; diese unter­stützt den Knochenaufbau.

Auch Pro­dukte, die nicht direkt am Pati­en­ten zum Ein­satz kom­men, jedoch in der For­schung und Ent­wick­lung eine große Rolle spie­len, erlan­gen immer grö­ßere Bedeu­tung. Für die vor­ge­schrie­be­nen Tier­ver­su­che in der Che­mi­ka­li­en­tes­tung gibt es bereits vali­dierte Metho­den, die voll­stän­dig an in vitro-Model­len durch­ge­führt wer­den. Das deut­sche Fraun­ho­fer Insti­tut stellt in sei­ner Tis­sue Fac­tory in einem kon­ti­nu­ier­li­chen Pro­duk­ti­ons­pro­zess mensch­li­chen Haut­er­satz her. Pri­märe Fibro­blas­ten und Kera­ti­no­zy­ten wer­den aus Biop­sie­ma­te­rial iso­liert und in einem Mem­bran­bio­re­ak­tor expan­diert, bevor sie in der 3‑D-Kul­tur mit Col­la­gen ihren fina­len Schliff bekom­men. Bis zu 5.000 mensch­li­che Haut­äqui­va­lente kön­nen so jedes Monat voll­au­to­ma­tisch pro­du­ziert wer­den. Modelle mensch­li­cher Haut sind abge­se­hen von ethi­schen Grün­den Tier­mo­del­len auch auf­grund der beson­de­ren Beschaf­fen­heit mensch­li­cher Haut überlegen.

Aus­blick

Die Wei­ter­ent­wick­lung der 3‑D-Dru­cker könnte künf­tig eine essen­ti­elle Rolle in der rege­ne­ra­ti­ven Medi­zin spie­len. Mit­tels ver­schie­de­ner Ver­fah­ren, bei denen Bio­ma­te­ria­lien schicht­weise auf­ge­tra­gen oder zum Bei­spiel mit­tels Laser aus einem Block aus­ge­fräst wer­den, kön­nen belie­bige For­men ange­fer­tigt wer­den. Es gibt auch bereits Tech­no­lo­gien, bei wel­chen fer­tige Zell­sus­pen­sio­nen zum Druck ver­wen­det wer­den kön­nen. Auch For­schung im Bereich der Co-Kul­ti­vie­rung ver­schie­de­ner Zell­ty­pen, um die natür­li­che Umge­bung opti­mal nach­zu­ah­men, birgt das Poten­tial für einen Durch­bruch beson­ders im Bereich der Vaskularisierung.

Der Markt für Pro­dukte aus Tis­sue Engi­nee­ring und Rege­ne­ra­ti­ver Medi­zin ist einer der am schnells­ten wach­sen­den Sek­to­ren im Bereich medi­zi­ni­scher Pro­dukte. Bei einem momen­ta­nen Markt­vo­lu­men von etwa zwei Mil­li­ar­den Dol­lar und einer jähr­li­chen Wachs­tums­rate von neun Pro­zent ist davon aus­zu­ge­hen, dass 2017 die Drei-Mil­li­ar­den-Dol­lar-Marke erreicht wird.

© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 10 /​25.05.2014