Herz­in­suf­fi­zi­enz: The­ra­pie neu denken

10.10.2014 | Medizin

Eine Ver­rin­ge­rung der kar­dio­vasku­lär beding­ten Mor­ta­li­tät bei Herz­in­suf­fi­zi­enz um 20 Pro­zent zeigt der Ein­satz von LCZ696 – einer neu­ar­ti­gen fixen Kom­bi­na­tion eines Angio­ten­sin-Rezep­tor­blo­ckers mit einem Neprily­sin-Inhi­bi­tor. Die Ergeb­nisse der PARA­DIGM-HF-Stu­die wur­den vor kur­zem beim Kon­gress der Euro­pean Society of Car­dio­logy prä­sen­tiert.
Von Agnes M. Mühlgassner

Ursprüng­lich kamen mehr als 10.521 Pati­en­ten mit Herz­in­suf­fi­zi­enz in 1.043 Zen­tren in 47 Län­dern in eine Run-in-Phase. Vor­aus­set­zun­gen für die Auf­nahme in die PARA­DIGM-HF-Stu­die: Herz­in­suf­fi­zi­enz in den Klas­sen NYHA II bis IV sowie eine links­ven­tri­ku­läre Aus­wurf­frak­tion unter 40 Pro­zent; diese Grenze wurde spä­ter auf 35 Pro­zent gesenkt.

Ran­do­mi­siert wur­den schließ­lich 8.442 Pati­en­ten. 4.187 von ihnen erhiel­ten zwei­mal täg­lich 200 mg LCZ696, 4.212 Per­so­nen zwei­mal täg­lich 10 mg Enalapril – jeweils zusätz­lich zur bestehen­den The­ra­pie. Beson­ders die­sen Aspekt, dass in der Ver­gleichs­gruppe ein ACE-Hem­mer und nicht Pla­cebo ver­ab­reicht wurde, hob einer der bei­den Co-Erst­au­toren der Stu­die, Mil­ton Packer vom Uni­ver­sity of Texas Sou­thwes­tern Medi­cal Cen­ter in Dal­las, Texas, USA, her­vor. Zeit­gleich mit der Prä­sen­ta­tion der Daten beim ESC (Euro­pean Society of Car­dio­logy) in Bar­ce­lona wur­den die Ergeb­nisse im NEJM vom 11. Sep­tem­ber 2014 veröffentlicht.

Bei LCZ696 han­delt es sich um eine fixe Kom­bi­na­tion aus einem Angio­ten­sin-Rezep­tor­blo­cker (Vals­ar­tan) mit einem noch nicht zuge­las­se­nen Neprily­sin-Inhi­bi­tor (Sacu­bi­tril). Die Sub­stanz selbst wurde in zehn­jäh­ri­ger For­schungs­ar­beit ent­wi­ckelt. Der Angio­ten­sin-Rezep­tor-Neprily­sin-Inhi­bi­tor (ARNI) erhöht die Plas­ma­kon­zen­tra­tion der natri­ure­ti­schen und ande­rer vaso­ak­ti­ver Pep­tide; gleich­zei­tig wird das Renin-Angio­ten­sin-Aldos­te­ron-Sys­tem (RAAS) gehemmt.

Stu­di­en­be­ginn war im Dezem­ber 2009. Im März 2014 wurde diese Phase III-Stu­die vor­zei­tig abge­bro­chen, weil sich in der LCZ696-Gruppe ein Vor­teil gezeigt hatte. Der pri­märe End­punkt, die Kom­bi­na­tion aus kar­dio­vasku­lä­rem Tod oder einer auf­grund der Herz­in­suf­fi­zi­enz erfor­der­li­chen Hos­pi­ta­li­sie­rung, wurde um 20 Pro­zent redu­ziert; die ein­zel­nen Kom­po­nen­ten tru­gen zu glei­chen Tei­len dazu bei. Bei Pati­en­ten mit Herz­in­suf­fi­zi­enz und einer redu­zier­ten Ejek­ti­ons­frak­tion (HFPEF), die mit LCZ696 behan­delt wur­den, lag das Risiko, an einer Herz-Kreis­lauf­erkran­kung zu ster­ben oder wegen Herz­in­suf­fi­zi­enz hos­pi­ta­li­siert zu wer­den, bei 21,8 Pro­zent, wäh­rend es in der Enalapril-Gruppe bei 26,5 Pro­zent lag. Zusätz­lich – so Packer – wurde die Gesamt­ster­be­rate durch LCZ696 im Ver­gleich zu Enalapril um 16 Pro­zent reduziert.

Zu den Neben­wir­kun­gen: Grund­sätz­lich been­de­ten weni­ger Pati­en­ten in der LCZ696-Gruppe (10,7 Pro­zent vs. 12,3 Pro­zent) die Medi­ka­tion auf­grund eines uner­wünsch­ten Ereig­nis­ses als die­je­ni­gen, die Enalapril erhiel­ten. Unter der The­ra­pie mit LCZ696 kam es häu­fi­ger zum Auf­tre­ten von sym­pto­ma­ti­schen Hypo­to­nien (14 Pro­zent) als in der Enalapril-Gruppe (9,2 Pro­zent). Ebenso kam es in der LCZ696-Gruppe häu­fi­ger zu Angio­öde­men, die aller­dings nicht schwer­wie­gend waren. Die Pati­en­ten, die mit LCZ696 behan­delt wur­den, lit­ten weni­ger unter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen, Hyper­ka­li­ämie und Hus­ten als die­je­ni­gen in der Enalapril-Gruppe. 

Auf­grund die­ser Ergeb­nisse hat die US-ame­ri­ka­ni­sche FDA (Food and Drug Admi­nis­tra­tion) im Zulas­sungs­ver­fah­ren den Fast-Track-Sta­tus gewährt; die Zulas­sung selbst wird vor­aus­sicht­lich Ende 2014 erfol­gen. Der Antrag auf Zulas­sung in Europa soll 2015 erfolgen.

Mil­ton Packer ist davon über­zeugt, dass „LCZ696 die aktu­elle Ver­wen­dung von ACE-Inhi­bi­to­ren bei der Behand­lung der chro­ni­schen Herz­in­suf­fi­zi­enz erset­zen sollte“. Für John McMur­ray von der Uni­ver­si­tät in Glas­gow, UK – er ist zusam­men mit Packer Erst-Autor – sind die Ergeb­nisse ein „wirk­li­cher Durch­bruch“ für Pati­en­ten mit Herzinsuffizienz.

Out­come: zusätz­li­cher Benefit

„Es gibt sel­ten Stu­dien, die ein so gut behan­del­tes Kol­lek­tiv hat­ten“, betont der Lei­ter der Arbeits­gruppe Herz­in­suf­fi­zi­enz der Öster­rei­chi­schen Kar­dio­lo­gi­schen Gesell­schaft, Priv. Doz. Deddo Mörtl vom Uni­ver­si­täts­kli­ni­kum St. Pöl­ten. Umso bemer­kens­wer­ter ist es daher für ihn, dass bei die­sen „schon opti­mal behan­del­ten Pati­en­ten noch ein zusätz­li­cher Bene­fit im Out­come, sogar in der Gesamt­ster­be­rate, erzielt wer­den konnte“. Geeig­net sei diese neue Sub­stanz vor allem für „sta­bile Pati­en­ten“, so der Experte. In der Stu­die seien es zu 70 Pro­zent Pati­en­ten mit NYHA 2, zu 24 Pro­zent Pati­en­ten mit NYHA 3 gewe­sen. Mörtl dazu: „Diese Pati­en­ten waren zwar sta­bil, aber trotz opti­ma­ler The­ra­pie immer noch sym­pto­ma­tisch und hat­ten eine Aus­wurf­frak­tion von unter 35 Pro­zent.“ Enalapril sei in der Ver­gleichs­gruppe als ACE-Hem­mer des­we­gen zum Ein­satz gekom­men, weil es sich dabei „eigent­lich um den Eck­pfei­ler schlecht­hin bei der Behand­lung der Herz­in­suf­fi­zi­enz han­delt“, wie Mörtl erklärt.

Da durch LCZ696 der Abbau von BNP (natri­ure­ti­sches Pep­tid Typ B) gehemmt wird, ist des­sen Spie­gel erhöht. Wird also BNP als pro­gnos­ti­scher Mar­ker oder Ver­laufs­pa­ra­me­ter ver­wen­det, müsse man das auch ein­flie­ßen las­sen, so Mörtl. Wes­we­gen auch nichts dage­gen spre­che, BNP als dia­gnos­ti­schen Mar­ker „zu Beginn ein­zu­set­zen, denn da erhält der Pati­ent ja noch kein LCZ696“. Aller­dings: „Für die Ver­laufs­kon­trolle könnte man auf ein von LCZ696 nicht beein­fluss­tes natri­ure­ti­sches Pep­tid set­zen wie zum Bei­spiel NT-proBNP.“

Bei den Gui­de­li­nes zur The­ra­pie der Herz­in­suf­fi­zi­enz wird dies Ände­run­gen nach sich zie­hen – müs­sen. Mörtl dazu: „Wir wer­den uns von einem lieb gewor­de­nen Dogma ver­ab­schie­den.“ Wie viele Pati­en­ten könn­ten in der Pra­xis von einer Umstel­lung der The­ra­pie betrof­fen sein? „Sehr viele, die man umstel­len könnte und sollte“, so Deddo Mörtl. Aller­dings ist bei den­je­ni­gen, die einen ACE-Hem­mer erhal­ten, eine Pause von 36 Stun­den erfor­der­lich, bevor sie LCZ696 erhal­ten, „damit es nicht zu einem lebens­ge­fähr­li­chem Angio­ödem kommt“, wie Mörtl ausführt.

© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 19 /​10.10.2014