Gewichts­zu­nahme durch Medi­ka­mente: Gewich­tige Nebenwirkungen

15.07.2014 | Medi­zin

Anti­de­pres­siva, Anti­psy­cho­tika, Anti­kon­vul­siva und Glu­ko­kor­ti­ko­ide füh­ren zusätz­lich zu ihren gewünsch­ten phar­ma­ko­lo­gi­schen Effek­ten durch unter­schied­li­che Mecha­nis­men zu einer beträcht­li­chen Gewichts­zu­nahme. Oft gibt es für den Ein­satz die­ser Sub­stan­zen jedoch keine Alter­na­tive. Von Verena Isak

Eine Reihe von Medi­ka­men­ten, allen voran Anti­de­pres­siva, Pha­sen­pro­phy­lak­tika und Anti­psy­cho­tika, kann zu teil­weise beträcht­li­chen Gewichts­zu­nah­men füh­ren“, sagt Univ. Prof. Bern­hard Lud­vik von der Uni­ver­si­täts­kli­nik für Innere Medi­zin III am Wie­ner AHK. Vor allem bei SSRIs – unter deren lang­fris­ti­gen Ein­nahme es zu einer Down-Regu­la­­tion der 5‑HT1-Reze­p­­to­­ren und dadurch zu höhe­ren Sero­ton­in­spie­geln kommt – schießt das Gewicht in die Höhe. Gleich­zei­tig kommt es zu einer Sen­si­ti­vie­rung der 5‑HT2-Reze­p­­to­­ren. „Bei anti­de­pres­si­ven und anti­psy­cho­ti­schen Sub­stan­zen fin­det sich eine Inter­ak­tion mit ver­schie­de­nen Rezep­to­ren im Gehirn wie dem 5‑H­­T2c- oder auch dem Hist­amin H1-Reze­p­­tor, was zu einer Stei­ge­rung des Appe­tits führt“, so Lud­vik. Eine lang­fris­tige Gabe von Anti­de­pres­siva kann vor allem bei jun­gen Erwach­se­nen das Risiko für Dia­be­tes mel­li­tus Typ 2 stei­gern. „Vor allem bei Anti­de­pres­siva zeigt sich eine indi­vi­du­ell sehr unter­schied­li­che Wir­kung auf den Appe­tit. Hier ist es das Geschick des Psych­ia­ters, das rich­tige zu fin­den“, ergänzt Univ. Prof. Anton Luger, eben­falls von der Uni­ver­si­täts­kli­nik für Innere Medi­zin III am AKH Wien.

Eine Appe­tit­stei­ge­rung kann auch durch diverse Anti­kon­vul­siva wie etwa Car­ba­ma­ze­pin, Pre­ga­ba­lin oder Val­pro­in­säure her­vor­ge­ru­fen wer­den. Val­pro­in­säure führt außer­dem zu einem Anstieg von Insu­lin im Blut. „Durch Pre­ga­ba­lin, das bei Neu­ro­pa­thien und Epi­lep­sie ein­ge­setzt wird, kann es zu einer Gewichts­zu­nahme im zwei­stel­li­gen Bereich kom­men“, berich­tet Luger.

Auch bei der Behand­lung von Dia­be­tes mel­li­tus ist mit einer Gewichts­zu­nahme von bis zu mehr als zehn Kilo­gramm zu rech­nen. Die­ser Effekt wird sowohl bei Insu­lin als auch bei Medi­ka­men­ten, die die kör­per­ei­gene Insu­lin­se­kre­tion stei­gern wie etwa Sul­f­onyl­harn­stof­fen oder Gli­ni­den, beob­ach­tet. Sul­f­onyl­harn­stoffe bin­den an die SUR1-Unter­ein­heit des ATP-sen­­si­­ti­­ven Kalium-Kanals der Beta-Zel­­len des Pan­kreas und schlie­ßen sie, wodurch es zu einer Depo­la­ri­sa­tion der Zelle und einer Öff­nung der span­nungs­ab­hän­gi­gen Ca2+-Kanäle kommt. Der Ca2+-Einstrom führt dann zur Exo­zy­tose von insu­lin­hal­ti­gen Gra­nula. Gli­nide haben einen ähn­li­chen Wirk­me­cha­nis­mus, bin­den aber an einer ande­ren Unter­ein­heit des KATP-Kanals.

„Durch höhere Spie­gel von Insu­lin, einem ana­bo­len Hor­mon, kommt es zu einer posi­ti­ven Ener­gie­bi­lanz und dadurch zur Gewichts­zu­nahme“, erklärt Luger. Insu­lin führt in der Leber und im Mus­kel zu einer Hem­mung des Gly­ko­gen­ab­baus und einer gestei­ger­ten Gly­ko­gen­syn­these. Gleich­zei­tig kommt es zu einer gestei­ger­ten Pro­­tein- und Lipidsyn­these. Im Fett­ge­webe bewirkt Insu­lin eine erhöhte Glu­­cose- und Fett­säu­re­auf­nahme, eine erhöhte Tri­gly­ze­rid­syn­these (durch Sti­mu­la­tion der Lipo­­pro­tein-Lipase) und einen gleich­zei­tig ver­min­der­ten Tri­gly­ze­ridab­bau (durch Hem­mung der hor­mon­sen­si­ti­ven Lipase).

Auch Thia­zo­lid­in­dione und Gli­ta­zone (= PPARγ: Per­oxi­­so­­men-Pro­­­li­­fe­ra­­tor-akti­­vier­­ter Rezep­tor γ‑Agonisten) kön­nen zu einer Gewichts­zu­nahme von drei bis vier Kilo­gramm füh­ren. PPARγ bil­det gemein­sam mit dem Rezep­tor RXR ein Hete­ro­di­mer, das dann in den Kern trans­lo­ziert und durch Bin­dung an die DNA die Tran­skrip­tion von Genen beein­flusst. Dadurch kommt es in Skelettmuskel‑, Leber- und Fett­zel­len zu einer Sen­si­ti­sie­rung der Insu­lin­wir­kung und in den Fett­zel­len zu einer Adi­po­zy­ten­rei­fung, einer erhöh­ten Auf­nahme von Glu­kose und Fett­säu­ren sowie einer erhöh­ten Lipo­ge­nese. Zwar wird die Plas­ma­kon­zen­tra­tion von Glu­kose, freien Fett­säu­ren und Tri­gly­ze­ri­den gesenkt und der HDL-Spie­­gel erhöht, doch kommt es auch zu einer Gewichts­zu­nahme. Diese betrifft jedoch das sub­ku­tane und nicht das vis­ze­rale Fett­ge­webe und sei daher meta­bo­lisch irrele­vant, so Ludvik.

Gewichts­neu­trale Alternativen

Met­formin hin­ge­gen – der­zeit Mit­tel der Wahl bei Typ 2‑Diabetes – ist gewichts­neu­tral, da es im Gegen­satz zu ande­ren Anti­dia­be­tika kei­nen Effekt auf die kör­per­ei­gene Insu­lin­se­kre­tion hat, son­dern durch Hem­mung des Kom­plex I der Atmungs­kette die Glu­co­neo­ge­nese in der Leber inhi­biert. Zusätz­lich hat es einen güns­ti­gen Effekt auf eine even­tu­ell bestehende Hyper­t­ri­gly­ze­ri­dä­mie. Aller­dings kommt es bei Met­­formin-Gabe zu einem Lak­tat­an­stieg. Daher ist es bei schwe­ren Nie­­ren- und Leber­funk­ti­ons­stö­run­gen, Alko­ho­lis­mus, schwe­ren kar­dio­vasku­lä­ren Erkran­kun­gen und obstruk­ti­ven Lun­gen­er­kran­kun­gen wie etwa COPD kon­tra­in­di­ziert, da sonst die Gefahr einer Lak­ta­ta­zi­dose besteht.

„Hoff­nun­gen wer­den auch in das Inkre­­tin-Mime­­ti­­kum Liraglutid gesetzt, wel­ches bereits län­ger in der Dia­be­to­lo­gie ver­wen­det wird“, weiß Lud­vik. Inkre­­tin-Mime­­tika wie Exe­na­tid und Liraglutid sind Glu­ca­gon­like Pep­tide 1 (GLP 1)-Agonisten. GLP1 wird von entero­en­do­kri­nen L‑Zellen der Dünn­darm­mu­cosa nach Nah­rungs­auf­nahme frei­ge­setzt und gelangt dann auf dem Blut­weg zum Pan­kreas, wo es durch Bin­dung an GS-geko­p­­pelte Rezep­to­ren zu einer ver­mehr­ten Exo­zy­tose von Insu­­lin-hal­­ti­­gen Gra­nula führt. „GLP1-Reze­p­­tor-Ago­­­nis­­ten wir­ken hem­mend auf das Appe­tit­zen­trum und ver­min­dern dadurch das Gewicht“, erklärt Luger. Zusätz­lich kommt es zu einer Ver­zö­ge­rung der Magen­ent­lee­rung und einer Sen­kung des Glu­ka­gon­spie­gels. Im Gegen­satz zum kör­per­ei­ge­nen GLP1 wer­den Inkre­­tin-Mime­­tika aber nicht durch die Dipep­ti­dyl­pep­ti­dase IV (DPP4) gespal­ten und kön­nen dadurch län­ger wir­ken. Den­noch gebe es laut Luger bei GLP1-Ago­­­nis­­ten keine fixe Kos­ten­über­nahme durch die Sozi­al­ver­si­che­rungs­trä­ger. DPP4-Inhi­­bi­­to­­ren wir­ken ähn­lich, da durch die Hem­mung des Enzyms der Abbau von GLP1 blo­ckiert wird.

Zu einer Gewichts­ab­nahme von ein bis zwei Kilo­gramm kommt es auch durch die in Europa seit 2012 zuge­las­se­nen Glif­lozine. Durch selek­tive Hem­mung des Natrium-Glu­­cose-Co-Tran­s­­por­­ters 2 (SGLT2) im pro­xi­ma­len Tubu­lus der Niere wird die Rück­re­sorp­tion von Glu­kose ver­hin­dert. Dadurch kommt es zu einer Stof­f­­wech­­sel-unab­hän­­gi­­gen Sen­kung des Blut­zu­cker­spie­gels um bis zu 30 mg/​dl. Die aus­ge­löste Glu­ko­surie erhöht jedoch das Risiko von Harn­wegs­in­fek­ten. Lud­vik resü­mie­rend: „Oft ist es unver­meid­lich, hoch­po­tente, aber die Gewichts­zu­nahme för­dernde The­ra­peu­tika zu ver­wen­den. Auch im Fall einer not­wen­di­gen Insu­lin­the­ra­pie gibt es oft keine Alternativen.“

Keine Alter­na­tive gibt es auch meist beim Ein­satz von Glu­ko­kor­ti­ko­iden, die neben der erwünsch­ten anti­in­flamma­to­ri­schen und immun­sup­pres­si­ven Wir­kung einen gro­ßen Ein­fluss auf den Stoff­wech­sel haben. Die Glu­ko­neo­ge­nese in der Leber wird ebenso wie die Spei­che­rung von Glu­kose in Gly­ko­gen geför­dert. Die Glu­ko­se­auf­nahme und Insu­­lin-Emp­­fin­d­­li­ch­­keit im peri­phe­ren Gewebe sin­ken bei einer gleich­zei­tig gestei­ger­ten Wir­kung von Katecho­la­mi­nen und Wachs­tums­hor­mo­nen auf die Lipo­lyse, wodurch die Kon­zen­tra­tion von freien Fett­säu­ren im Plasma steigt. Auf diese Weise kommt es durch Umver­tei­lung zur Stamm­fett­sucht. Außer­dem akti­vie­ren Glu­ko­kor­ti­ko­ide in hoher Kon­zen­tra­tion den Mine­ral­­cor­­ti­­coid-Reze­p­­tor, wodurch es zu einer Natrium- und Was­ser­re­ten­tion und einer ver­mehr­ten K+- und H+-Ausscheidung kommt. Durch die dar­aus resul­tie­rende Ödem­bil­dung kann es zu einer wei­te­ren Gewichts­zu­nahme und auch zur Stei­ge­rung des Blut­drucks kom­men. „Die­sen Effek­ten kann mit gleich­zei­tig ver­ab­reich­ten Diure­tika ent­ge­gen­ge­wirkt wer­den“, erklärt Luger.

Nach Ansicht von Lud­vik ist die inter­dis­zi­pli­näre Zusam­men­ar­beit sehr wich­tig, um durch eine „indi­vi­du­ell abge­stimmte The­ra­pie“ Neben­wir­kun­gen zu ver­min­dern und einen Teu­fels­kreis, der zu einer Poly­phar­ma­zie führt, zu ver­hin­dern. „Gerade in der Dia­be­to­lo­gie konnte gezeigt wer­den, dass es mög­lich ist, durch die Ent­wick­lung von inno­va­ti­ven Medi­ka­men­ten wie DPP4-Hem­­mern, Inkre­­tin-Mime­­tika oder Glif­lozi­nen uner­wünschte Wir­kun­gen wie Gewichts­zu­nahme und Hypo­gly­kämien zu ver­mei­den, ja sogar, eine Gewichts­re­duk­tion zu för­dern“, sagt Ludvik.

Was man sonst noch tun kann? Die Auf­nahme von Nah­rungs­fet­ten im Dünn­darm kann bei­spiels­weise durch Lipa­se­hem­mer wie Orlis­tat medi­ka­men­tös ver­hin­dert wer­den. „Von den Antia­di­po­sita ist nur mehr Orlis­tat – zumin­dest in Europa – zuge­las­sen. Es ist jedoch wegen der Neben­wir­kun­gen nicht gut akzep­tiert“, sagt Lud­vik. Grund­sätz­lich gelte, dass die Ener­gie­bi­lanz beein­flusst wer­den müsse. Luger wei­ter: „Es muss also weni­ger ener­gie­rei­che Nah­rung zuge­führt und mehr Bewe­gung gemacht wer­den“ – was sich jedoch vor allem bei psych­ia­tri­schen Erkran­kun­gen oft als nur schwer umsetz­bar herausstellt.

© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 13–14 /​15.07.2014