Antidepressiva, Antipsychotika, Antikonvulsiva und Glukokortikoide führen zusätzlich zu ihren gewünschten pharmakologischen Effekten durch unterschiedliche Mechanismen zu einer beträchtlichen Gewichtszunahme. Oft gibt es für den Einsatz dieser Substanzen jedoch keine Alternative. Von Verena Isak
Eine Reihe von Medikamenten, allen voran Antidepressiva, Phasenprophylaktika und Antipsychotika, kann zu teilweise beträchtlichen Gewichtszunahmen führen“, sagt Univ. Prof. Bernhard Ludvik von der Universitätsklinik für Innere Medizin III am Wiener AHK. Vor allem bei SSRIs – unter deren langfristigen Einnahme es zu einer Down-Regulation der 5-HT1-Rezeptoren und dadurch zu höheren Serotoninspiegeln kommt – schießt das Gewicht in die Höhe. Gleichzeitig kommt es zu einer Sensitivierung der 5-HT2-Rezeptoren. „Bei antidepressiven und antipsychotischen Substanzen findet sich eine Interaktion mit verschiedenen Rezeptoren im Gehirn wie dem 5-HT2c- oder auch dem Histamin H1-Rezeptor, was zu einer Steigerung des Appetits führt“, so Ludvik. Eine langfristige Gabe von Antidepressiva kann vor allem bei jungen Erwachsenen das Risiko für Diabetes mellitus Typ 2 steigern. „Vor allem bei Antidepressiva zeigt sich eine individuell sehr unterschiedliche Wirkung auf den Appetit. Hier ist es das Geschick des Psychiaters, das richtige zu finden“, ergänzt Univ. Prof. Anton Luger, ebenfalls von der Universitätsklinik für Innere Medizin III am AKH Wien.
Eine Appetitsteigerung kann auch durch diverse Antikonvulsiva wie etwa Carbamazepin, Pregabalin oder Valproinsäure hervorgerufen werden. Valproinsäure führt außerdem zu einem Anstieg von Insulin im Blut. „Durch Pregabalin, das bei Neuropathien und Epilepsie eingesetzt wird, kann es zu einer Gewichtszunahme im zweistelligen Bereich kommen“, berichtet Luger.
Auch bei der Behandlung von Diabetes mellitus ist mit einer Gewichtszunahme von bis zu mehr als zehn Kilogramm zu rechnen. Dieser Effekt wird sowohl bei Insulin als auch bei Medikamenten, die die körpereigene Insulinsekretion steigern wie etwa Sulfonylharnstoffen oder Gliniden, beobachtet. Sulfonylharnstoffe binden an die SUR1-Untereinheit des ATP-sensitiven Kalium-Kanals der Beta-Zellen des Pankreas und schließen sie, wodurch es zu einer Depolarisation der Zelle und einer Öffnung der spannungsabhängigen Ca2+-Kanäle kommt. Der Ca2+-Einstrom führt dann zur Exozytose von insulinhaltigen Granula. Glinide haben einen ähnlichen Wirkmechanismus, binden aber an einer anderen Untereinheit des KATP-Kanals.
„Durch höhere Spiegel von Insulin, einem anabolen Hormon, kommt es zu einer positiven Energiebilanz und dadurch zur Gewichtszunahme“, erklärt Luger. Insulin führt in der Leber und im Muskel zu einer Hemmung des Glykogenabbaus und einer gesteigerten Glykogensynthese. Gleichzeitig kommt es zu einer gesteigerten Protein- und Lipidsynthese. Im Fettgewebe bewirkt Insulin eine erhöhte Glucose- und Fettsäureaufnahme, eine erhöhte Triglyzeridsynthese (durch Stimulation der Lipoprotein-Lipase) und einen gleichzeitig verminderten Triglyzeridabbau (durch Hemmung der hormonsensitiven Lipase).
Auch Thiazolidindione und Glitazone (= PPARγ: Peroxisomen-Proliferator-aktivierter Rezeptor γ-Agonisten) können zu einer Gewichtszunahme von drei bis vier Kilogramm führen. PPARγ bildet gemeinsam mit dem Rezeptor RXR ein Heterodimer, das dann in den Kern transloziert und durch Bindung an die DNA die Transkription von Genen beeinflusst. Dadurch kommt es in Skelettmuskel-, Leber- und Fettzellen zu einer Sensitisierung der Insulinwirkung und in den Fettzellen zu einer Adipozytenreifung, einer erhöhten Aufnahme von Glukose und Fettsäuren sowie einer erhöhten Lipogenese. Zwar wird die Plasmakonzentration von Glukose, freien Fettsäuren und Triglyzeriden gesenkt und der HDL-Spiegel erhöht, doch kommt es auch zu einer Gewichtszunahme. Diese betrifft jedoch das subkutane und nicht das viszerale Fettgewebe und sei daher metabolisch irrelevant, so Ludvik.
Gewichtsneutrale Alternativen
Metformin hingegen – derzeit Mittel der Wahl bei Typ 2-Diabetes – ist gewichtsneutral, da es im Gegensatz zu anderen Antidiabetika keinen Effekt auf die körpereigene Insulinsekretion hat, sondern durch Hemmung des Komplex I der Atmungskette die Gluconeogenese in der Leber inhibiert. Zusätzlich hat es einen günstigen Effekt auf eine eventuell bestehende Hypertriglyzeridämie. Allerdings kommt es bei Metformin-Gabe zu einem Laktatanstieg. Daher ist es bei schweren Nieren- und Leberfunktionsstörungen, Alkoholismus, schweren kardiovaskulären Erkrankungen und obstruktiven Lungenerkrankungen wie etwa COPD kontraindiziert, da sonst die Gefahr einer Laktatazidose besteht.
„Hoffnungen werden auch in das Inkretin-Mimetikum Liraglutid gesetzt, welches bereits länger in der Diabetologie verwendet wird“, weiß Ludvik. Inkretin-Mimetika wie Exenatid und Liraglutid sind Glucagonlike Peptide 1 (GLP 1)-Agonisten. GLP1 wird von enteroendokrinen L-Zellen der Dünndarmmucosa nach Nahrungsaufnahme freigesetzt und gelangt dann auf dem Blutweg zum Pankreas, wo es durch Bindung an GS-gekoppelte Rezeptoren zu einer vermehrten Exozytose von Insulin-haltigen Granula führt. „GLP1-Rezeptor-Agonisten wirken hemmend auf das Appetitzentrum und vermindern dadurch das Gewicht“, erklärt Luger. Zusätzlich kommt es zu einer Verzögerung der Magenentleerung und einer Senkung des Glukagonspiegels. Im Gegensatz zum körpereigenen GLP1 werden Inkretin-Mimetika aber nicht durch die Dipeptidylpeptidase IV (DPP4) gespalten und können dadurch länger wirken. Dennoch gebe es laut Luger bei GLP1-Agonisten keine fixe Kostenübernahme durch die Sozialversicherungsträger. DPP4-Inhibitoren wirken ähnlich, da durch die Hemmung des Enzyms der Abbau von GLP1 blockiert wird.
Zu einer Gewichtsabnahme von ein bis zwei Kilogramm kommt es auch durch die in Europa seit 2012 zugelassenen Gliflozine. Durch selektive Hemmung des Natrium-Glucose-Co-Transporters 2 (SGLT2) im proximalen Tubulus der Niere wird die Rückresorption von Glukose verhindert. Dadurch kommt es zu einer Stoffwechsel-unabhängigen Senkung des Blutzuckerspiegels um bis zu 30 mg/dl. Die ausgelöste Glukosurie erhöht jedoch das Risiko von Harnwegsinfekten. Ludvik resümierend: „Oft ist es unvermeidlich, hochpotente, aber die Gewichtszunahme fördernde Therapeutika zu verwenden. Auch im Fall einer notwendigen Insulintherapie gibt es oft keine Alternativen.“
Keine Alternative gibt es auch meist beim Einsatz von Glukokortikoiden, die neben der erwünschten antiinflammatorischen und immunsuppressiven Wirkung einen großen Einfluss auf den Stoffwechsel haben. Die Glukoneogenese in der Leber wird ebenso wie die Speicherung von Glukose in Glykogen gefördert. Die Glukoseaufnahme und Insulin-Empfindlichkeit im peripheren Gewebe sinken bei einer gleichzeitig gesteigerten Wirkung von Katecholaminen und Wachstumshormonen auf die Lipolyse, wodurch die Konzentration von freien Fettsäuren im Plasma steigt. Auf diese Weise kommt es durch Umverteilung zur Stammfettsucht. Außerdem aktivieren Glukokortikoide in hoher Konzentration den Mineralcorticoid-Rezeptor, wodurch es zu einer Natrium- und Wasserretention und einer vermehrten K+- und H+-Ausscheidung kommt. Durch die daraus resultierende Ödembildung kann es zu einer weiteren Gewichtszunahme und auch zur Steigerung des Blutdrucks kommen. „Diesen Effekten kann mit gleichzeitig verabreichten Diuretika entgegengewirkt werden“, erklärt Luger.
Nach Ansicht von Ludvik ist die interdisziplinäre Zusammenarbeit sehr wichtig, um durch eine „individuell abgestimmte Therapie“ Nebenwirkungen zu vermindern und einen Teufelskreis, der zu einer Polypharmazie führt, zu verhindern. „Gerade in der Diabetologie konnte gezeigt werden, dass es möglich ist, durch die Entwicklung von innovativen Medikamenten wie DPP4-Hemmern, Inkretin-Mimetika oder Gliflozinen unerwünschte Wirkungen wie Gewichtszunahme und Hypoglykämien zu vermeiden, ja sogar, eine Gewichtsreduktion zu fördern“, sagt Ludvik.
Was man sonst noch tun kann? Die Aufnahme von Nahrungsfetten im Dünndarm kann beispielsweise durch Lipasehemmer wie Orlistat medikamentös verhindert werden. „Von den Antiadiposita ist nur mehr Orlistat – zumindest in Europa – zugelassen. Es ist jedoch wegen der Nebenwirkungen nicht gut akzeptiert“, sagt Ludvik. Grundsätzlich gelte, dass die Energiebilanz beeinflusst werden müsse. Luger weiter: „Es muss also weniger energiereiche Nahrung zugeführt und mehr Bewegung gemacht werden“ – was sich jedoch vor allem bei psychiatrischen Erkrankungen oft als nur schwer umsetzbar herausstellt.
© Österreichische Ärztezeitung Nr. 13-14 / 15.07.2014