Inter­view – Ger­hard F. Ecker: Com­pu­ter als Arzneistoffentwickler

10.02.2013 | Medizin

Pri­mä­res For­schungs­ziel der Phar­ma­ko­ki­ne­tik sei es, den Com­pu­ter zu nut­zen, um den Ent­wick­lungs­pro­zess von Medi­ka­men­ten zu beschleu­ni­gen, erklärt Univ. Prof. Ger­hard F. Ecker vom Insti­tut für Phar­mako-Infor­ma­tik am Depart­ment für Medizinische/​Phar­ma­zeu­ti­sche Che­mie der Uni­ver­si­tät Wien im Gespräch mit Bar­bara Wakolbinger.

ÖÄZ: Sie haben an der Uni­ver­si­tät Wien einen Lehr­stuhl für Phar­ma­ko­in­for­ma­tik. Worum geht es dabei genau?
Ecker: Ziel der Phar­ma­ko­in­for­ma­tik ist die Unter­stüt­zung der Ent­wick­lung eines Arz­nei­stof­fes durch Infor­ma­ti­ons­tech­no­lo­gie. Wir nut­zen Com­pu­ter, um den Ent­wick­lungs­pro­zess zu beschleu­ni­gen, siche­rer zu machen, Neben­wir­kun­gen vor­her­zu­sa­gen und Tier­ver­su­che ein­zu­spa­ren. Wenn es schon am Com­pu­ter klare Warn­si­gnale gibt, dass eine Ver­bin­dung leber­to­xisch sein wird, dann brau­che ich gar nicht an der Ratte zu tes­ten. Die Indus­trie lei­det beson­ders am Anfang übli­cher­weise nicht unter zu weni­gen Sub­stan­zen. Das Pro­blem ist viel­mehr, dass man erst zu spät bemerkt, dass eine Sub­stanz ent­we­der nicht aktiv genug ist oder Neben­wir­kun­gen zeigt, die man nicht recht­zei­tig abschät­zen konnte. Je spä­ter im Pro­zess man die Ent­wick­lung ein­stel­len muss, desto teu­rer wird es.

Wie wird heut­zu­tage ein Arz­nei­stoff ent­wi­ckelt?

Rund 50 Pro­zent der Sub­stan­zen kom­men immer noch aus der Natur oder wer­den nach natür­li­chen Vor­bil­dern desi­gned. Der Rest wird viel­fach immer noch mit dem High-Through­put-Scree­ning ent­deckt. Ange­nom­men, Sie wol­len ein neues Lokal­an­äs­the­ti­kum ent­wi­ckeln, dann müs­sen Sie die Schmer­zwei­terlei­tung blo­ckie­ren. Das geschieht etwa durch Hem­mung von Natri­um­ka­nä­len. Also ent­wi­ckeln Sie einen Test, um fest­zu­stel­len, ob eine bestimmte Sub­stanz einen Natri­um­ka­nal blo­ckie­ren kann. Dann wird die­ser Test auto­ma­ti­siert und die Sub­stanz­bi­blio­the­ken der Phar­ma­fir­men, die zwi­schen ein und zwei Mil­lio­nen Sub­stan­zen ent­hal­ten, mit Hilfe von Robo­ter­tech­no­lo­gie getes­tet. Mit den 3.000 bis 4.000 Tref­fern arbei­ten Sie wei­ter. Hier ist die Phar­ma­ko­in­for­ma­tik schon sehr stark invol­viert.

Und zwar wie?

Wir kön­nen zum Bei­spiel aus die­sen 1,5 Mil­lio­nen rund 10.000 reprä­sen­ta­tive Sub­stan­zen selek­tie­ren. Auf Basis deren Reak­tion wird am Com­pu­ter ein Modell gene­riert. Dann wer­den die 1,5 Mil­lio­nen nicht mehr in der Rea­li­tät, son­dern nur noch am Com­pu­ter gescreent. Die viel­ver­spre­chends­ten Ver­bin­dun­gen wer­den anschlie­ßend bio­lo­gisch getes­tet. Das ist schnel­ler, effi­zi­en­ter und kos­ten­güns­ti­ger.

Wird es in Zukunft mög­lich sein, Tier­ver­su­che kom­plett zu erset­zen?

Ich würde sagen viel­leicht groß­teils. Da bin ich sehr vor­sich­tig, denn wirk­lich vor­her­zu­sa­gen, wie eine bestimmte Sub­stanz auf einen leben­den Orga­nis­mus wirkt, ist sehr kom­plex. Die Pro­gnose, wie eine Sub­stanz auf eine bestimmte Gruppe von ‚Tar­gets‘, also Pro­te­ine, wirkt, ist dage­gen schon mög­lich. Glei­ches gilt für die Bio­ver­füg­bar­keit, also das Ver­hal­ten der Sub­stanz. Etwa: Wie wird sie in der Leber abge­baut oder im Kör­per meta­bo­li­siert? Aber das sind alles nur Vor­her­sa­gen; die Modelle haben übli­cher­weise eine Genau­ig­keit von etwa 80 Pro­zent. Das heißt, es gibt immer eine gewisse Unsi­cher­heit. Aller­dings gibt es erste Ansätze, die den Effekt auf ein gesam­tes Organ, etwa das­Herz, vor­her­sa­gen kön­nen. Dazu muss ich zunächst die Affi­ni­tät der Sub­stanz auf alle Ionen­ka­näle im Her­zen vor­her­sa­gen. Wenn ich die­ses Pro­fil kenne, kann ich mir aus­rech­nen, wie das Akti­ons­po­ten­zial aus­se­hen wird. Das lässt dann Pro­gno­sen für das EKG zu und zeigt damit, wie sich die Sub­stanz auf die Schlag­kraft und die Schlag­fre­quenz des Her­zens aus­wir­ken wird.

Ein Arz­nei­stoff wird also Stück für Stück am Com­pu­ter zusam­men­ge­setzt?
Ich kann immer fra­gen, an wel­chen Stel­len ich che­misch gese­hen ‚spie­len‘ kann, damit die Sub­stanz noch akti­ver wird. Par­al­lel dazu weiß ich aber auch, was die Sub­stanz alles nicht machen sollte. Sie sollte etwa nicht den hERGKa­nal blo­ckie­ren, sonst habe ich Kar­dio­to­xi­zi­tät. Ich muss also bei­des in Ein­klang brin­gen: Ich will am ‚Tar­get‘ akti­ver, aber am hERG weni­ger aktiv sein. Dazu kom­men Meta­bo­lis­mus, Lös­lich­keit und Bio­ver­füg­bar­keit. Das ist eine Mul­ti­pa­ra­me­ter-Opti­mie­rung, in der wir uns bewegen.

Ist die Vor­her­sag­bar­keit Ihr pri­mä­res For­schungs­ziel?
Unser pri­mä­res For­schungs­ziel ist Ver­ständ­nis. Aber die Vor­her­sage wird immer wich­ti­ger. Das haben wir in unse­ren For­schun­gen zum Bin­dungs­mo­dus von Valium gese­hen. Nach 50 Jah­ren Valium am Markt glau­ben wir nun zu wis­sen, wie Dia­ze­pam tat­säch­lich am Ben­zo­dia­ze­pin-Rezep­tor bin­det. Im Vor­der­grund steht also das Ver­ständ­nis der Akti­vi­tät und Bin­dung der Sub­stanz. Oder die Frage, warum ist eine andere Sub­stanz nicht aktiv. Wenn das Modell stimmt, muss es aber auch Vor­her­sa­ge­kraft haben. Das lässt sich nicht mehr ent­kop­peln: Ich muss ein Modell haben, das nicht nur in der Lage ist, zu erklä­ren, was man weiß, son­dern auch, Vor­her­sa­gen zu machen, die auch ein­tref­fen. Damit kann man wie im Fall von Valium eine struk­tu­rell völ­lig neue Ver­bin­dung vor­her­sa­gen. Die muss man dann natür­lich tes­ten. Wir haben kein Pro­jekt ohne expe­ri­men­telle Part­ner. Wir machen nichts nur am Com­pu­ter. Weil es ist ganz klar: Was wir hier gene­rie­ren, das sind nur Hypo­the­sen. Zum Schluss zählt nur das Experiment.

Womit beschäf­ti­gen Sie sich der­zeit?
Unser Haupt­for­schungs­ge­biet sind Arz­nei­stoff-Trans­por­ter. Da geht es pri­mär darum, her­aus­zu­fin­den, wie sie funk­tio­nie­ren. Arz­nei­stoff-Trans­por­ter sind eine spe­zi­elle Klasse von Trans­port­pro­te­inen, die in der Zell­mem­bran sit­zen. Sie trans­por­tie­ren Sub­stan­zen, die eigent­lich nicht in die Zelle kom­men soll­ten, wie­der hin­aus und schüt­zen so die Zelle. Wir haben diese Trans­por­ter etwa in der Darm­schleim­haut, aber auch an der Blut-Hirn-Schranke. Das Pro­blem ist, Trans­por­ter sit­zen auch auf Tumor­zel­lober­flä­chen und nach­dem Tumor­the­ra­peu­tika sehr oft zell­schä­di­gend kon­zi­piert sind, lau­fen auch sehr viele Arz­nei­stoffe über diese Trans­por­ter. Das bedeu­tet, ich behandle den Pati­en­ten, habe viel­leicht einen guten Erfolg, behandle mit einem zwei­ten Zyklus, einem drit­ten und dann wehrt sich die Zelle, indem sie ein­fach den Trans­por­ter in der Expres­sion hoch­re­gu­liert. Was ich dann kli­nisch sehe, ist Resis­tenz. Hemmt man den Trans­por­ter, dann wäre man mit den klas­si­schen Tumor­the­ra­peu­tika wie­der im Geschäft. Auch bei Arz­nei­stoff-Inter­ak­tio­nen ist das inter­es­sant. Es wird zum Bei­spiel ein Arz­nei­stoff ver­schrie­ben, der eigent­lich ein Sub­strat des Trans­por­ters ist und des­halb hin­aus­trans­por­tiert wird. Er muss also höher dosiert wer­den. Gleich­zei­tig nimmt der Pati­ent aber einen Arz­nei­stoff, der den Trans­por­ter hemmt. So kommt der Arz­nei­stoff, der eigent­lich hin­aus­trans­por­tiert wer­den sollte, auch in den Orga­nis­mus und sie haben plötz­lich eine wesent­lich höhere Kon­zen­tra­tion. Und die ers­ten Nebenwirkungen.

Was wer­den die nächs­ten gro­ßen Ent­wick­lungs­schritte brin­gen?
Was uns in Zukunft zuneh­mend inter­es­sie­ren wird, ist indi­vi­dua­li­sierte Medi­zin. Vor­her­zu­sa­gen, wie eine Sub­stanz auf einen leben­den Orga­nis­mus wirkt, ist eine Sache, die Pro­gnose, wie sie auf ein Indi­vi­duum wirkt, ist noch ganz eine andere. Um wirk­lich effi­zi­ent zu behan­deln, muss ich eigent­lich die gene­ti­schen Pro­file mei­ner Pati­en­ten ken­nen. Dazu rei­chen heute ein paar Mil­li­li­ter Spei­chel. Dann wis­sen Sie, ob Ihr Pati­ent zum Bei­spiel, wie zehn Pro­zent der Bevöl­ke­rung Euro­pas, ein ‚poor meta­bo­li­zer‘ ist. Das bedeu­tet, er meta­bo­li­siert 20 bis 30 Pro­zent der gän­gi­gen Arz­nei­stoffe deut­lich lang­sa­mer. Das sieht man den Leu­ten nicht an, aber wenn sie eine nor­male Dosie­rung neh­men, dann haben sie nach drei, vier Tagen eine Über­do­sie­rung. In die­sem Bereich könnte man viel machen, aber dann muss man natür­lich die ethi­sche Dis­kus­sion um den Umgang mit gene­ti­schen Daten füh­ren.

Das klingt schon fast ein biss­chen nach Sci­ence-Fic­tion?

In Deutsch­land gibt es bereits Pilot­ver­su­che, in denen man die Bevöl­ke­rung rund um ein Spi­tal geno­ty­pi­siert, um deut­lich ziel­ge­rich­te­ter the­ra­pie­ren zu kön­nen. Wenn ich die tech­ni­schen Fort­schritte der letz­ten Jahr­zehnte betrachte, will ich nicht wis­sen, wo wir in 20 Jah­ren sein wer­den. Das heißt, ich will es schon wis­sen, aber ich wage es nicht vorauszusagen.

© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 3 /​10.02.2013