Bis­phos­pho­nate und Osteo­ne­krose: Dau­ernd und genau kontrollieren

25.09.2011 | Medizin



Bis zu fünf Pro­zent aller Pati­en­ten mit einer onko­lo­gi­schen Erkran­kung ent­wi­ckeln unter einer The­ra­pie mit Bis­phos­pho­na­ten eine Osteo­ne­krose des Kie­fer­kno­chens.

Von Corina Pet­scha­cher

Schon seit den 1960er Jah­ren wer­den Bis­phos­pho­nate erfolg­reich in der Onko­lo­gie ange­wandt, aller­dings noch in höhe­ren Dosen als heute. Schon damals wurde erkannt, dass Pro­zesse, die einen hohen Kno­chen­um­satz und eine hohe resorp­tive Kom­po­nente auf­wei­sen, durch den Ein­satz von Bis­phos­pho­na­ten unter­bro­chen wer­den kön­nen, da diese direkt mit den Osteo­klas­ten in Kon­takt tre­ten und sie so in ihrer Akti­vi­tät, Dif­fe­ren­zie­rung und in ihrer Lebens­zeit ein­schrän­ken. Die Kon­takt­auf­nahme eines Osteo­klas­ten mit dem Bis­phos­pho­nat, das sich dem Kno­chen anla­gert, führt zum Zusam­men­bruch des Zyto­ske­letts des Osteo­klas­ten und letzt­lich zum Zell­tod. Dies geschieht aber nur dann, wenn der Osteo­klast mit dem „Bis­phos­pho­nat imprä­gnier­ten“ Kno­chen in Berüh­rung kommt, also dort wo erhöhte Umbau­zo­nen bestehen.

Bis­phos­pho­nate kön­nen des­halb nicht in der Prä­ven­tion ange­wandt wer­den, da keine ver­mehrte Angriffs­flä­che für Osteo­klas­ten vor­han­den ist. Sobald ein Pati­ent ein erhöh­tes Frak­tur­ri­siko auf­weist, besteht eine klas­si­sche Indi­ka­tion für eine anti­re­sorp­tive The­ra­pie mit­tels Bis­phos­pho­na­ten, so auch bei der Osteo­po­rose. Hier sind jedoch viel gerin­gere Dosen nötig als dies bei­spiels­weise in der The­ra­pie von Mali­gno­men, die in den Kno­chen meta­stasie­ren, oder beim Mul­ti­plen Myelom der Fall ist. „Nach einer durch­schnitt­li­chen The­ra­pie­dauer von fünf Jah­ren kann über ein Abset­zen der The­ra­pie nach­ge­dacht wer­den“, erklärt Univ. Prof. Hein­rich Resch vom Kran­ken­haus der Barm­her­zi­gen Schwes­tern Wien. Da bei einer Lang­zeit­the­ra­pie die Kno­chen­um­bau­pro­zesse über einen län­ge­ren Zeit­raum hin­weg gehemmt sind, kann es zur Ent­wick­lung eines soge­nann­ten „fro­zen bone“ kom­men, in dem auch Erneue­rungs­pro­zesse gestoppt wer­den, wodurch ein qua­li­ta­tiv min­der­wer­ti­ger Kno­chen ent­steht, der spröde wird und wie­derum eine erhöhte Bruch­ge­fahr auf­wei­sen kann.

Wie bei jeder Behand­lung mit anti­re­sorp­ti­ven Sub­stan­zen kann es auch unter der The­ra­pie mit Bis­phos­pho­na­ten zu Neben­wir­kun­gen kom­men. Rund zwei bis fünf Pro­zent der Pati­en­ten aus dem onko­lo­gi­schen Bereich ent­wi­ckeln unter ent­spre­chend hoch­do­sier­ter Bis­phos­pho­nat-The­ra­pie eine Osteo­ne­krose des Kie­fer­kno­chens. Zur Ent­wick­lung einer sol­chen Bis­phos­pho­nat-asso­zi­ier­ten Osteo­ne­krose gibt es zwei Theo­rien: Einer­seits die soge­nannte „Out­side-in-Theo­rie“, die besagt, dass hohe Dosen von Bis­phos­pho­na­ten, die im Kno­chen abge­la­gert wer­den, theo­re­tisch auch auf Schleim­haut­zel­len toxisch wir­ken, auch auf Gefäß­zel­len und Gefäß­wände nega­tive Aus­wir­kun­gen haben kön­nen und so zu einer gestör­ten Wund­hei­lung füh­ren. Ande­rer­seits die soge­nannte „Inside-out-Theo­rie“, nach der ein loka­les Trauma durch einen kie­fer­chir­ur­gi­schen Ein­griff und eine lokale bak­te­ri­elle Infek­tion zu abge­stor­be­nem Kno­chen­ma­te­rial führt, das nicht abtrans­por­tiert wer­den kann, weil durch die Bis­phos­pho­nate die Osteo­klas­ten gehemmt sind und dadurch der Abtrans­port und das „Remo­del­ling“ des abge­stor­be­nen Kno­chen nicht statt­fin­den kann. Der Kno­chen wird lokal sep­tisch, stirbt ab und kann nicht erneu­ert werden.

Da bei onko­lo­gi­schen Pati­en­ten die Nut­zen-Risiko-Abwä­gung deut­lich zuguns­ten des Bene­fits einer Bis­phos­pho­nat-The­ra­pie auf­ällt, müsse in die­sen Fäl­len das Risiko einer Osteo­ne­kro­se­bil­dung ein­ge­gan­gen wer­den und es müsse das Best­mög­li­che getan wer­den, um diese zu ver­hin­dern, wie Resch betont. Und wei­ter: „Alle Anti­re­sorp­tiva, die in onko­lo­gi­scher Dosie­rung ver­ab­reicht wer­den, ber­gen das Risiko einer Osteo­ne­kro­se­bil­dung. Da es aller­dings keine The­ra­pie­al­ter­na­ti­ven für diese Pati­en­ten gibt und mit Bis­phos­pho­na­ten beacht­li­che Erfolge was das Über­le­ben der Pati­en­ten betrifft, erreicht wer­den, muss die­ses Risiko in Kauf genom­men wer­den.“ Ein Pati­ent, der an Osteo­po­rose lei­det und sich einer ora­len Bis­phos­pho­nat-The­ra­pie unter­zieht, ist aller­dings nicht gefähr­det, eine Osteo­ne­krose zu bekom­men, wenn er ein sanier­tes Gebiss auf­weist.

Diese Ansicht tei­len die Exper­ten der Uni­ver­si­täts­kli­nik für Mund‑, Kie­fer- und Gesichts­chir­ur­gie der Medi­zi­ni­schen Uni­ver­si­tät Wien nicht. Ihrer Ein­schät­zung zufolge sind rund zehn Pro­zent der Pati­en­ten, die sie auf­grund einer Bis­phos­pho­nat-asso­zi­ier­ten Osteo­ne­krose behan­deln, aus­schließ­lich sol­che, die eine orale The­ra­pie mit Bis­phos­pho­na­ten erhal­ten haben. „Wir haben bei der hoch­po­ten­ten Dosie­rung in der Che­mo­the­ra­pie eine raschere Ent­wick­lung fest­ge­stellt, aber auch unter ora­ler Ein­nahme von Bis­phos­pho­na­ten tre­ten unse­ren Beob­ach­tun­gen zufolge Osteo­ne­kro­sen auf, wenn­gleich viel sel­te­ner und spä­ter“, berich­ten Univ. Doz. Arno Wutzl und Univ. Doz. Cle­mens Klug von der Uni­ver­si­täts­kli­nik für Mund‑, Kie­fer- und Gesichts­chir­ur­gie der Medi­zi­ni­schen Uni­ver­si­tät Wien. „Bei einer nicht-onko­lo­gi­schen Ver­ab­rei­chung muss die Indi­ka­tion des­halb sehr genau über­prüft wer­den.“

Bis­phos­pho­nate wer­den wahr­schein­lich des­we­gen so häu­fig im Kie­fer abge­la­gert, weil die Umbau­rate des Kie­fers rela­tiv hoch ist. Der Kie­fer­kno­chen reagiert sehr stark auf Umwelt­ein­flüsse. Als Aus­lö­ser für die Nekro­se­bil­dung gel­ten zahn­ärzt­li­che Pro­bleme – Ent­zün­dun­gen, Wur­zel­be­hand­lun­gen oder kleine chir­ur­gi­sche Ein­griffe durch Zahn­ärzte, die den Ent­zün­dungs­pro­zess sti­mu­lie­ren. Ganz wich­tig sei es, vor dem Beginn einer Behand­lung mit Bis­phos­pho­na­ten das Gebiss kom­plett zahn­ärzt­lich zu sanie­ren, um die Nekro­se­ent­wick­lung zu ver­mei­den, so sind sich die Exper­ten einig. Auch regel­mä­ßige zahn­ärzt­li­che Kon­trol­len unter der The­ra­pie wer­den emp­foh­len, um frühe Läsio­nen zu ent­de­cken bezie­hungs­weise Sanie­run­gen unter den ent­spre­chen­den Rah­men­be­din­gun­gen vor­neh­men zu kön­nen. Bei zahn­ärzt­li­chen Ein­grif­fen ist aller­dings Vor­sicht gebo­ten: Pati­en­ten unter Bis­phos­pho­nat-The­ra­pie sind beson­ders ver­wund­bar. Chir­ur­gi­sche Ein­griffe soll­ten des­halb zurück­hal­tend ange­wandt wer­den, wenn sie jedoch not­wen­dig sind unter Anti­bio­ti­ka­pro­phy­laxe erfol­gen.

Nekrose: kann auch schmerz­frei sein

Kli­nisch lässt sich die Osteo­ne­krose des Kie­fer­kno­chens in ver­schie­dene Sta­dien ein­tei­len. Im Sta­dium 0 ist die Nekrose selbst noch nicht aus­ge­bil­det, im Rönt­gen­bild aber bereits ein ver­brei­ter­ter Par­odon­tal­spalt zu sehen. Ab Sta­dium 1 ist der frei­lie­gende Kno­chen zu erken­nen; es besteht noch keine Ent­zün­dung. Bis zu die­sem Zeit­punkt kann die Nekrose schmerz­frei ablau­fen. Ab Sta­dium 2 hin­ge­gen han­delt es sich um einen ent­zünd­li­chen Pro­zess: Der Kno­chen liegt frei und die auf­tre­ten­den Ulzera haben meist einen eit­ri­gen Grund. Das Sta­dium 3 zeich­net sich durch das AUf­tre­ten von Fis­teln, die nach außen gerich­tet sind, aus. Auch Abszesse und nicht hei­lende Ulzera tre­ten auf. Diese sind mit star­ken Schmer­zen und mas­si­vem foe­tor ex ore ver­bun­den, der zur sozia­len Iso­lie­rung der Pati­en­ten füh­ren kann. Die Schmer­zen kön­nen auch auf­grund von Skle­ro­sie­rungs-Erschei­nun­gen des Ner­vus alveo­la­ris infe­rior auf­tre­ten.

Um die Dia­gnose einer Osteo­ne­krose des Kie­fer­kno­chens stel­len zu kön­nen, wird zunächst eine genaue Ana­mnese erho­ben, die beson­ders auf die Behand­lung des Pati­en­ten mit anti­re­sorp­ti­ven Medi­ka­men­ten ein­ge­hen soll. Es fol­gen die zahn­ärzt­li­che Begut­ach­tung der betrof­fe­nen Areale sowie die Erhe­bung des Zahn­sta­tus des Pati­en­ten. Bei Zahn­schmer­zen ohne auf­find­bare Ursa­che sollte immer auch an eine Osteo­ne­krose gedacht wer­den, erklärt Wutzl. Bei Ver­dacht auf eine Osteo­ne­krose werde auch stets eine Com­pu­ter­to­mo­gra­phie sowie eine Biop­sie gemacht. Hat sich eine Osteo­ne­krose ein­mal mani­fes­tiert, sind oft auf­wen­dige chir­ur­gi­sche Maß­nah­men zu deren Sanie­rung not­wen­dig. In Wien erfolgt eine chir­ur­gi­sche Deckung des Defekts; dies ist aller­dings erst dann mög­lich, wenn Kno­chen­se­ques­ter ent­fernt wur­den und der Ver­schluss aus­sichts­reich ist. Der Ver­schluss erfolgt durch Lap­pen­bil­dung, wobei unter­schied­li­che Nahl­ap­pen zur Deckung zum Ein­satz kom­men. Bei Ope­ra­tio­nen am Ober­kie­fer wird meist ein Fach­arzt für Hals‑, Nasen‑, Ohren­heil­kunde bei­gezo­gen, da sich die Nekro­sen oft auch bis in die Kie­fer­höhle erstre­cken kön­nen.

Wie wich­tig die Auf­klä­rung zum Thema Osteo­ne­krose-Ent­wick­lung unter Bis­phos­pho­nat-The­ra­pie ist, unter­streicht Resch: „Nicht jeder, der Bis­phos­pho­nate ein­nimmt, ent­wi­ckelt auto­ma­tisch eine Osteo­ne­krose.“ Aller­dings solle man – ohne Panik­ma­che zu betrei­ben – dar­auf hin­wei­sen, dass für Pati­en­ten unter hoch­do­sier­ter Bis­phos­pho­nat-The­ra­pie ein Risiko besteht, eine Osteo­ne­krose zu ent­wi­ckeln, und dass durch zahn­ärzt­li­che Pro­phy­laxe schwer­wie­gende Kom­pli­ka­tio­nen ver­mie­den wer­den kön­nen. Auch von Sei­ten der Fach­ärzte für Zahn‑, Mund- und Kie­fer­heil­kunde wird der Wunsch nach best­mög­li­cher Infor­ma­tion und Zusam­men­ar­beit laut: „Wir erhof­fen uns für die Zukunft, dass die Bis­phos­pho­nat-ver­schrei­ben­den Inter­nis­ten Zuwei­sun­gen an Zahn­ärzte schrei­ben, mit der Bitte um inter­dis­zi­pli­näre Zusam­men­ar­beit. So kön­nen sie durch gute Zusam­men­ar­beit das best­mög­li­che Ergeb­nis für die Pati­en­ten erzie­len“, betont Wutzl abschlie­ßend.

© Öster­rei­chi­sche Ärz­te­zei­tung Nr. 18 /​25.09.2011