Ori­gi­nal­ar­beit: Imp­fen: Kein Nut­zen ohne Risiko?

15.08.2010 | Medi­zin

Die Bewer­tung des Nut­­zen-Risiko-Ver­­häl­t­­nis­­ses eines Arz­nei­mit­tels stellt ein zen­tra­les Ele­ment bei der Begut­ach­tung im Rah­men der Arz­nei­mit­tel­zu­las­sung dar. Beson­ders bei Imp­fun­gen spielt dies eine zen­trale Rolle, wie am Bei­spiel von Cel­va­pan auf­ge­zeigt wird.
Von Bar­bara Tucek und Petra Falb*

Das soge­nannte Bene­­fit-risk assess­ment, die Bewer­tung des Nut­­zen-Risiko-Ver­­häl­t­­nis­­ses eines Arz­nei­mit­tels, stellt ein zen­tra­les Ele­ment in der Begut­ach­tung der Arz­n­ei­­mi­t­­tel-Zulas­­sung dar; dies wird jedoch nicht nur vor der Zulas­sung, son­dern auch regel­mä­ßig danach – sowohl anlass­be­zo­gen als auch rou­ti­ne­mä­ßig – durch­ge­führt. Nur wenn der Nut­zen das poten­zi­elle Risiko eines Arz­nei­mit­tels über­wiegt, erfolgt die Zulas­sung bezie­hungs­weise bleibt sie aufrecht.

Um heut­zu­tage ein Zulas­sungs­ver­fah­ren für einen Impf­stoff erfolg­reich abschlie­ßen zu kön­nen, sind von Sei­ten der Antrag­stel­ler umfas­sende gesetz­li­che und wis­sen­schaft­li­che Anfor­de­run­gen zu erfül­len. Für jede Arz­nei­spe­zia­li­tät ist ein Dos­sier vor­zu­le­gen, das sich aus fol­gen­den Bau­stei­nen zusam­men­setzt: ein regu­la­to­ri­scher Abschnitt, der aus admi­nis­tra­ti­ven Daten, Fach- und Gebrauchs­in­for­ma­tion sowie der Kenn­zeich­nung besteht und ein Qua­li­täts­teil mit den Daten zur Her­stel­lung sowie prä­kli­ni­sche und kli­ni­sche Daten. Als Grund­lage für die Bewer­tung durch die Behörde die­nen rele­vante euro­päi­sche und öster­rei­chi­sche Geset­zes­texte, regu­la­to­ri­sche und wis­sen­schaft­li­che Gui­de­li­nes der Euro­päi­schen Arz­nei­mit­tel­agen­tur (Euro­pean Medi­ci­nes Agency, EMA), das Euro­päi­sche Arz­nei­buch, Leit­li­nien und Emp­feh­lun­gen der WHO sowie die aktu­elle wis­sen­schaft­li­che Fachliteratur.

Bei zuge­las­se­nen Arz­nei­mit­teln sind in der jewei­li­gen Fach­in­for­ma­tion („Aus­­­tria-Codex“ oder im Arz­nei­spe­zia­li­tä­ten­re­gis­ter des Bun­des­am­tes für Sicher­heit im Gesund­heits­we­sen (BASG)/AGES Pharm-Med http://pharmaweb.ages.at/index.jsf) alle Neben­wir­kun­gen aus den kli­ni­schen Stu­dien, den Sicher­heits­stu­dien nach Zulas­sung und aus Spon­tan­be­rich­ten, zu wel­chen nach Bewer­tung durch die Behörde ein mög­li­cher kau­sa­ler Zusam­men­hang her­ge­stellt wer­den kann, gelis­tet. Dies wird regel­mä­ßig über­prüft und, wenn not­wen­dig, über­ar­bei­tet. Die Infor­ma­ti­ons­grund­lage für Impf­stoffe ist für Ärzte, Apo­the­ker und medi­zi­ni­sches Fach­per­so­nal – wie bei ande­ren Arz­nei­mit­teln auch – die Fach­in­for­ma­tion. Diese ent­hält aus­führ­li­che fach­lich rele­vante Pas­sa­gen, die im Gegen­satz dazu in der Gebrauchs­in­for­ma­tion („Bei­pack­zet­tel“), die für den Pati­en­ten bestimmt ist, aus Les­­bar­­keits- und Ver­ständ­lich­keits­grün­den bewusst nicht immer ent­hal­ten sind.

Sicher­heits­pro­fil von Impfstoffen

Neben prä­kli­ni­schen Stu­dien, in denen erste Erkennt­nisse am Tier­mo­dell gewon­nen wer­den, sind für die Zulas­sung auch kli­ni­sche Stu­dien gemäß den gesetz­li­chen und wis­sen­schaft­li­chen Anfor­de­run­gen durch­zu­füh­ren. Hier­bei vari­iert die Pro­ban­den­zahl zwi­schen 1.000 und 75.000; je nach­dem, ob es sich um einen bekann­ten (wie zum Bei­spiel Teta­nus, Diph­the­rie, FSME) oder um einen hoch­in­no­va­ti­ven, neuen Impf­stoff (bei­spiels­weise HPV, Rota­vi­ren) han­delt. Jedoch wer­den sehr sel­tene Neben­wir­kun­gen in die­sem Rah­men sta­tis­tisch nicht bzw. nur unzu­rei­chend erfasst. Grund­sätz­lich gilt fol­gende Faust­re­gel: Um eine Neben­wir­kung bei einer von 1.000 Ver­suchs­per­so­nen zu erfas­sen, benö­tigt man 3.000 Ver­suchs­per­so­nen, um diese Aus­sage mit 95-pro­­­zen­­ti­­ger Sicher­heit täti­gen zu können.

Unter „Phar­ma­ko­vi­gi­lanz“ ver­steht man die nach der Zulas­sung ein­set­zende Über­wa­chung von Arz­nei­mit­teln am Markt, das heißt das Moni­tie­ren des Nut­­zen-Risiko-Pro­­­fils. Dies geschieht mit­tels Regis­trie­rung und Bewer­tung von Spon­tan­mel­dun­gen, ange­ord­ne­ter Sicher­heits­stu­dien, Signal­de­tek­tion, welt­wei­ter Daten­bank­re­cher­che, Beur­tei­lung der von den Zulas­sungs­in­ha­bern regel­mä­ßig vor­ge­leg­ten Perio­dic Safety Update Reports (PSUR), einer erneu­ten Nut­­zen-Risiko-Bewer­­tung bin­nen einer gesetz­li­chen Frist nach Zulassung/​Vermarktung und einer engen Koope­ra­tion mit den EU-Mit­­­glied­s­­staa­­ten. Zuneh­mend wer­den Phar­ma­ko­vi­gi­lanz­maß­nah­men wie zum Bei­spiel Sicher­heits­stu­dien im Ver­lauf des Zulas­sungs­pro­zes­ses im Rah­men des Risk Manage­ment Plans mit dem künf­ti­gen Zulas­sungs­in­ha­ber ver­ein­bart (www.ema.europa.eu/pdfs/human/euleg/9626805en.pdf). Dies erfolgte auch für die Zulas­sung von Cel­va­pan (Influ­enza A(H1N1) Impf­stoff), wo als Teil die­ses Risk Manage­ment Plans eine pro­spek­tive Kohor­ten­stu­die an zumin­dest 9.000 Pati­en­ten in unter­schied­li­chen Alters­grup­pen, ein­schließ­lich Pati­en­ten mit geschwäch­ter Immun­ab­wehr, als erfor­der­lich erach­tet wurde, um das Wis­sen über die Sicher­heit die­ses neuen Impf­stof­fes wei­ter ver­tie­fen zu kön­nen. Unbe­strit­ten ist, dass meist erst durch die breite Anwen­dung in der Bevöl­ke­rung sehr sel­tene Neben­wir­kun­gen erfasst wer­den kön­nen.

Ebenso ist es bei der Sicher­heits­be­wer­tung nach Markt­ein­füh­rung uner­läss­lich, die Hin­­ter­­grund-Inzi­­den­z­ra­­ten bestimm­ter Erkran­kun­gen je nach Land, Alter und Geschlecht zu ken­nen, um even­tu­elle impf­stoff­be­dingte Neben­wir­kun­gen davon abgren­zen zu kön­nen.

Die Publi­ka­tion „Impor­t­ance of back­ground rates of dise­ase in assess­ment of vac­cine safety during mass immu­ni­sa­tion with pan­de­mic H1N1 influ­enca vac­ci­nes“ (Lan­cet, 31 Oct 2009) berich­tet über die Bedeu­tung der Hin­­ter­­grund-Inzi­­den­z­ra­­ten und deren Inter­pre­ta­tion hin­sicht­lich Impf­stoff­si­cher­heit am Bei­spiel einer Mas­sen­im­mu­ni­sie­rung mit pan­de­mi­schem H1N1-Influ­enza-Imp­f­­stoff (siehe Tab. 1). Es ist bekannt, dass rund zwölf Pro­zent der Schwan­ger­schaf­ten in Spon­tan­ab­or­ten mün­den. Dies bedeu­tet, dass pro einer Mil­lion geimpf­ter Schwan­ge­rer mit 397 Spon­tan­ab­or­ten bin­nen eines Tages nach der Imp­fung bezie­hungs­weise 16.684 Spon­tan­ab­or­ten bin­nen sechs Wochen nach Imp­fung zu rech­nen ist, unab­hän­gig von die­ser H1N1-Imp­­fung.

Spe­zi­ell bei Impf­stof­fen ist zu beach­ten, dass haupt­säch­lich gesunde Per­so­nen, beson­ders Kin­der, geimpft wer­den, die eine hoch­sen­si­ble Popu­la­tion dar­stel­len. Die Nut­­zen-Risiko-Ana­­lyse wird von den Zulas­sungs­be­hör­den für die Gesamt­zahl der zu behan­deln­den Per­so­nen durch­ge­führt, wohin­ge­gen der indi­vi­du­elle Nut­zen für den ein­zel­nen Pati­en­ten vom Arzt bewer­tet wer­den muss.

Gene­rell nimmt die Anzahl der Neben­­wir­­kungs-Mel­­dun­­­gen zu. Dies ist unter ande­rem dar­auf zurück­zu­füh­ren, dass heute einer­seits wesent­lich mehr Impf­stoffe zuge­las­sen sind als in den letz­ten Jahr­zehn­ten und somit mehr Dosen ver­impft wer­den, ande­rer­seits ist jedoch in der Bevöl­ke­rung sowohl ein Anstieg der Auf­merk­sam­keit gegen­über Impf­re­ak­tio­nen als auch eine Ver­rin­ge­rung ihrer Akzep­tanz (zum Bei­spiel bei Lokal­re­ak­tio­nen) zu ver­zeich­nen. Außer­dem wächst das Bewusst­sein zur Mel­de­pflicht bei Ange­hö­ri­gen der Gesund­heits­be­rufe.

Den Zusam­men­hang zwi­schen gemel­de­ten Neben­wir­kun­gen zu ver­impf­ten Dosen anhand des Pan­­de­­mie-Imp­f­­stof­­fes Cel­va­pan zeigt Abb. 1. Die­ser Gra­fik ist zu ent­neh­men, dass, obwohl die Anzahl an Neben­wir­kun­gen über 15 Wochen von zwei auf 150 ansteigt, das Ver­hält­nis gemel­de­ter Neben­wir­kun­gen zu ver­impf­ten Dosen trotz­dem rela­tiv kon­stant bleibt (1:700 bis 1:2.700), da sich gleich­zei­tig die Anzahl der ver­impf­ten Dosen von 1.333 auf 406.875 erhöht. Wei­ters ist eine höhere Anzahl an Spon­tan­mel­dun­gen inner­halb der ers­ten Wochen nach Beginn der Impf­kam­pa­gne zu erken­nen. Dies ist in ers­ter Linie auf die ver­stärkte Auf­merk­sam­keit sei­tens der Ärzte und Pati­en­ten zurück­zu­füh­ren – ein bekann­tes Phä­no­men nach Ein­füh­rung eines gänz­lich neuen Impf­stof­fes.

Wird eine uner­wünschte Arz­nei­mit­tel­wir­kung (UAW) gemel­det, bei der nach Begut­ach­tung durch die Behörde ein Kau­sal­zu­sam­men­hang nach­ge­wie­sen oder zumin­dest nicht aus­ge­schlos­sen wer­den kann, sind fol­gende Maß­nah­men mög­lich:

  • Eine Infor­ma­tion der Anwen­der (Ärzte, Apo­the­ker, medi­zi­ni­sches Fachpersonal)
  • Auf­for­de­rung zur Stel­lung­nahme des Zulassungsinhabers
  • Ein Update der Fach- und Gebrauchsinformation
  • Invol­vie­rung der Mit­glieds­staa­ten bei EU-wei­­ten Zulassungen
  • Ein­schal­ten der Phar­ma­co­vi­gi­lance Working Party/​EMA
  • Auf­la­gen für Zulas­sungs­in­ha­ber sowie im Extrem­fall die
  • Aus­set­zung oder Rück­nahme der Zulassung


Der­zeit sind in Öster­reich rund 90 Impf­stoffe zuge­las­sen, die alle das Prä­di­kat „hohe Sicher­heit“ ver­die­nen. Diese Impf­stoffe haben nicht nur ihre Wirk­sam­keit, son­dern auch ihre Sicher­heit zu bewei­sen, und das nicht nur vor, son­dern auch nach der Zulas­sung.

Das wich­tigste Instru­ment zum zeit­na­hen Erken­nen von Risi­ko­si­gna­len ist die pas­sive Über­wa­chung, das heißt die kon­se­quente und gewis­sen­hafte Mel­dung von uner­wünsch­ten Arz­nei­mit­tel­wir­kun­gen. Gemäß dem Arz­nei­mit­tel­ge­setz und der Phar­­ma­­ko­­vi­­gi­lanz-Ver­­or­d­­nung sind ver­mu­tete schwer­wie­gende Neben­wir­kun­gen, das heißt:
 töd­lich
• lebens­be­dro­hend
• sta­tio­näre Behand­lung oder deren Ver­län­ge­rung erfor­der­lich
• blei­bende oder schwer­wie­gende Behin­de­rung oder Inva­li­di­tät
• kon­ge­ni­tale Ano­ma­lie oder Geburts­feh­ler
unver­züg­lich zu mel­den. Dies betrifft auch Reak­tio­nen, die in Häu­fig­keit und Inten­si­tät das bekannte Neben­wir­kungs­pro­fil über­schrei­ten. Die ent­spre­chen­den Mel­de­for­mu­lare fin­det man auf der Web­site des BASG/​AGES Pharm­Med www.basg.at; dort sind auch all­ge­meine und aktu­elle Infor­ma­tio­nen zu Impf­stof­fen ver­öf­fent­licht.

Tab.1: Vor­her­sage koin­zi­die­ren­der, zeit­lich asso­zi­ier­ter Events nach Ein­zel­do­sis einer hypo­the­tisch ver­ab­reich­ten Vaccine

Anzahl koin­zi­die­ren­der Events nach Impf­do­sis inner­halb von:

Guil­­lain-Barré Syn­drom je 10 Mio Geimpfter

Spon­tan­ab­orte je 1 Mio geimpf­ter Schwangerer

Opti­cus­neu­ri­tis je 10 Mio geimpf­ter Frauen

1 Tag

0,51

397

2,05

7 Tagen

3,58

2.780

14,40

6 Wochen

21,50

16.684

86,30

Zugrun­de­lie­gende base­line Rate

1,87 pro 100.000 Per­­so­­nen-Jahre, alle Alters­grup­pen (UK)

12 % der Schwangerschaften

7,5 pro 100.000 Per­­so­­nen-Jahre, Frauen (US)

*basie­rend auf Hintergrund-Inzidenzraten

Quelle: „Impor­t­ance of back­ground rates of dise­ase in assess­ment of vac­cine safety during mass immu­ni­sa­tion with pan­de­mic H1N1 influ­enca vac­ci­nes“ St. Black, J. Eskola, C. Sie­grist et al; Lan­cet, 31 Oct 2009

„Wenn behaup­tet wird, dass eine Sub­stanz keine Neben­wir­kung zeigt, so besteht oft­mals der Ver­dacht, dass sie auch keine Haupt­wir­kung hat.“
Gus­tav Kuschin­sky, deut­scher Phar­ma­ko­loge (1904 – 1992)

*) Dr. Bar­bara Tucek, Mag. Petra Falb:
beide: AGES Pharm­Med, Insti­tut Zulas­sung & Lifecy­cle Manage­ment,
Schnirch­gasse 9, 1030 Wien;
Tel. 050/555–36 540;
E‑Mail: barbara.tucek@ages.at, petra.falb@ages.at